стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

ecaeaeEau

aOIOUA?‡OE? a‡OO‰AIOOI
‚ ‰OAA 150 I„ ‚ IA?AIEE ·OI?I??
?‡IOI O?A‰OU‡UAI?IOE EAIAA?
a.E. eUO‡IO‚, I.I.I. A.u. AIAIOAA‚
e?OUAOOO?
aOOIO‚OIEE c‡U?IO–EOOIA‰O‚‡UAI?OIEE OIIOIO„E?AOIEE EIOUEUUU EIAIE e.A. EA??AI‡

Р ак предстательной железы (РПЖ) является в настоящее жительности жизни на 14% [5].
время одной из наиболее распространенных злокачествен- Альтернативой кастрации или комбинированной андроген-
ных опухолей у мужчин. Заболеваемость РПЖ в России соста- ной блокады является монотерапия нестероидными антиандро-
вляет 15 чел. на 100 тыс. мужского населения, а в структу- генами. Данный метод гормонотерапии позволяет блокировать
ре всей онкологической заболеваемости опухоли предстатель- на уровне андрогенных рецепторов внутри опухолевых клеток
ной железы занимают 3 место, не считая опухоли кожи (6,1% действие тестостерона и андрогенов надпочечников. При этом
всех злокачественных новообразований у мужчин). По темпам концентрация тестостерона в плазме не падает, а по меха-
роста заболеваемости РПЖ опережает опухоли других локали- низму обратной тестикулярно–гипофизарно–гипоталамической
заций, в 1993–2002 гг. прирост составил 73,5% [1]. У боль- связи даже несколько возрастает по сравнению с исходным
шого числа больных РПЖ диагностируют на стадии местно–рас- уровнем. В связи с этим монотерапия нестероидными антиан-
пространенного (39%) и генерализованного (22%) опухолевого дрогенами позволяет сохранить сексуальную функцию у боль-
процесса, когда проведение радикального лечения, как пра- шинства больных РПЖ, обладающих потенцией и либидо до на-
вило, невозможно [2]. Основным методом лечения больных опу- чала лечения. Другими преимуществами использования антиан-
холями предстательной железы на стадиях местно–распростра- дрогенов являются удобство применения препаратов, психоло-
ненного и метастатического процесса является гормональная гическая приемлемость данного вида лечения для больных, об-
терапия, направленная на подавление стимуляции андрогенами ратимость лечебного эффекта и побочных реакций проводимой
чувствительных к ним опухолевых клеток. Эндокринные воз- терапии. Но при проведении монотерапии антиандрогенами
действия при РПЖ могут быть реализованы двумя механизмами: всегда возникает вопрос о сопоставимости эффективности
подавлением продукции андрогенов (андрогенная депривация) данного вида лечения со стандартными вариантами эндокрин-
или блокированием действия андрогенов на уровне клеток опу- ных воздействий – кастрацией и комбинированной андрогенной
холи предстательной железы путем конкурентного ингибирова- блокадой.
ния с андрогенными рецепторами. Хирургическая или медика- В качестве агента для проведения монотерапии применя-
ментозная (агонисты ЛГРГ) кастрация вызывает депривацию ли как стероидные, так и нестероидные антиандрогены. Сте-
тестикулярных андрогенов и в качестве монотерапии или в роидный антиандроген ципротерона ацетат в режиме монотера-
комбинации с антиандрогенами (комбинированная или макси- пии применяется в дозах 100–300 мг в сутки и по данным ран-
мальная андрогенная блокада) является в настоящее время домизированных исследований уступает по эффективности ка-
стандартным методом лечения диссеминированного РПЖ. Учиты- страции или терапии агонистами ЛГРГ. В проспективном ран-
вая, что гормональная терапия распространенных форм РПЖ но- домизированном исследовании, проведенном в Великобритании
сит паллиативный характер, улучшение качества жизни боль- и включавшем 525 больных метастатическим РПЖ, монотерапия
ных должно рассматриваться наряду с увеличением продолжи- ципротероном сравнивалась с терапией Золадексом. При сро-
тельности жизни важнейшей целью проводимого лечения. Одна- ках наблюдения до 48 мес. медиана времени до прогрессиро-
ко снижение тестостерона до посткастрационных значений вания в группе больных, получавших ципротерон, составила
приводит к развитию ряда выраженных побочных эффектов, в 225 дней, в группе больных, получавших Золадекс – 346 дней
значительной степени ухудшающих качество жизни больных: (р=0,016) [6]. В другом исследовании отмечено снижение вы-
импотенция, снижение либидо, приливы, остеопороз, мышечная живаемости больных, получавших монотерапию ципротероном,
атрофия, дислипидемия, нервно–психические расстройства. по сравнению с пациентами, которым проводили терапию аго-
Снижение сексуальной и физической активности у больных, ко- нистами ЛГРГ [7]. В двух других работах время до прогрес-
торым проводится депривация андрогенов, является серьезным сирования и выживаемость больных, получавших монотерапию
отрицательным аспектом лечения, особенно учитывая возрас- ципротероном и медикаментозную или хирургическую кастрацию
тание числа больных относительно более молодого возраста [8,9], существенно не различались, но необходимо отметить,
[3]. В ряде исследований, основанных на опросах больных, что данные исследования включали очень небольшие группы
показано, что некоторые пациенты готовы предпочесть сохра- больных и не могут считаться репрезентативными. Ципротеро-
нение сексуального влечения и эректильной функции даже це- на ацетат, обладая центральным прогестивным действием, ин-
ной снижения продолжительности жизни. В работе, опублико- гибирует выработку тестостерона. В связи с этим до 70%
ванной Центром клинической медицинской этики Университета больных, получающих монотерапию ципротероном, теряют в
Чикаго (США), показано, что из 50 больных РПЖ (возраст процессе лечения потенцию и сексуальное влечение [10]. В
45–79 лет, средний – 58 лет) 68% отказались от 10% преиму- исследовании EORTC 30892 потенцию сохранял каждый третий
щества в 5–летней выживаемости в пользу сохранения сексу- больной, получавший монотерапию ципротероном в дозе 300 мг
альной активности [4]. В другом исследовании из 230 опро- в сутки, такие же функциональные результаты отмечены и в
шенных больных РПЖ (средний возраст – 65 лет) 67% предпо- группе больных, получавших монотерапию флутамидом [11].
чли сохранить потенцию за счет снижения ожидаемой продол- Обладая стероидной активностью, ципротерона ацетат вызыва-


1042 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 15, 2005
ecaeaeEau
ет те же побочные эффекты, что и эстрогены, хотя и в мень- РПЖ, также сравнивается эффективность терапии бикалутами-
шей степени. Кардиоваскулярная токсичность препарата на- дом в дозе 50 мг и кастрации. Время до прогрессирования и
блюдается у 8% пациентов. выживаемость оказались достоверно выше в группе больных,
Флутамид также применяли в режиме монотерапии для ле- которым выполнялась кастрация по сравнению с пациентами,
чения распространенных форм РПЖ. Некоторые исследования получавшими Касодекс в дозе 50 мг (р<0,001) Степень сниже-
III фазы, включающие незначительное количество больных, ния уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения также
сообщают об одинаковой эффективности флутамида в дозе 250 оказалась более выраженной в группе кастрации (96–97%) по
мг х 3 раза в сутки и стандартных методов гормонотерапии сравнению с группой Касодекса (86–88%) [18].
[12,13]. Наиболее крупное исследование по сравнению эффе- В связи с тем, что в дозе 50 мг бикалутамид несколько
ктивности монотерапии флутамидом и хирургической кастрации уступает кастрации по эффективности, но превосходит ее по
проведено Boccon–Gibod и соавт. В исследование включено 104 качеству жизни, дальнейшие исследования были связаны с эс-
больных, результаты прослежены у 86 из них. При минималь- калацией дозы. В настоящее время наиболее приемлемой для
ном сроке наблюдения 36 мес. время до прогрессирования и применения в качестве монотерапии считается более высокая
выживаемость пациентов в обеих группах оказались одинако- доза препарата – 150 мг [19]. В рандомизированном исследо-
выми. Частота развития побочных эффектов в группе больных, вании Boccardo, включающем 220 больных распространенным
получавших флутамид, оказалась выше, 10% пациентов прекра- РПЖ, эффективность монотерапии Касодексом в дозе 150 мг
тили принимать препарат в связи с развитием токсичности. сравнивалась с эффективностью лечения по схеме максималь-
Влияние терапии на сексуальную функцию не оценивалось, так ной андрогенной блокады (МАБ) (Золадекс и флуцином). Сред-
как средний возраст больных составлял 74 года [14]. В дру- ний период наблюдения составил 38 месяцев, за это время не
гом рандомизированном двойном слепом исследовании ECOG, выявлено статистически значимого различия в безрецидивной
включающем 92 больных метастатическим РПЖ, эффективность и общей выживаемости между группами. Сексуальный интерес
монотерапии флутамидом в дозе 250 мг х 3 раза в сутки срав- (либидо) сохранили 40% больных в группе Касодекса 150 мг и
нивалась с терапией диэтилстилбестролом (ДЭС) в дозе 1 мг 15% больных в группе МАБ (р=0,01), потенцию – соотвествен-
х 3 раза в сутки. Время до прогрессирования в группе боль- но 31% и 7% пациентов (р=0,002) [20]. В исследовании фран-
ных, получавших ДЭС, оказалось достоверно больше, чем в цузских авторов (270 больных РПЖ) применение бикалутамида
группе пациентов, принимавших флутамид (26,4 и 9,7 месяцев 150 мг в монорежиме также показало одинаковую эффективность
соответственно, р=0,016). Выживаемость больных, получавших с МАБ (хирургическая или медикаментозная кастрация и нилу-
эстрогенотерапию, составила 43,2 месяца, тогда как выжива- тамид) по таким показателям, как объективный ответ на ле-
емость больных в группе монотерапии флутамидом только 28,5 чение в течение 6 месяцев, длительность периода до прогрес-
месяцев (р=0,04) [15]. сирования и общая выживаемость. При этом также отмечено
Другой нестероидный антиандроген нилутамид применялся преимущество бикалутамида по сравнению с МАБ в сохранении
в режиме монотерапии только в одном исследовании II фазы, сексульной функции в течение 24 месяцев [21]. При анализе
включающем 26 больных, в связи с чем судить о его эффек- качества жизни и сексуального интереса больных в двух дан-
тивности не представляется возможным [16]. ных исследованиях выявлено преимущество лечения Касодек-
Таким образом, в настоящее время монотерапия такими ан- сом. Авторы делают вывод о том, что монотерапия Касодексом
тиандрогенами, как ципротерон, флутамид и нилутамид не мо- в дозе 150 мг может являться альтернативой комбинированной
жет являться стандартным методом гормонотерапии распро- андрогенной блокаде для больных, желающих сохранить сексу-
страненных форм РПЖ, так как данные об эффективности этих альную активность [9,10].
препаратов крайне немногочисленны и противоречивы. Кроме Наиболее представительное и хорошо документирование
того, сексуальная функция сохраняется только у 30% боль- исследование по изучению эффективности и влияния на сексу-
ных, получающих данные варианты лечения. Единственным ан- альную активность больных РПЖ монотерапии Касодексом в до-
тиандрогеном, применение которого в режиме монотерапии по- зе 150 мг проведено Iversen и соавт. [22,23]. В исследова-
зволило добиться высокой эффективности и хороших функцио- ние включено 1453 больных, из них у 480 диагностирован ме-
нальных результатов, является бикалутамид (Касодекс) в до- стно–распространенный (Т3/Т4) опухолевый процесс, у ос-
зе 150 мг. тальных больных – метастатический РПЖ. Больные были рандо-
В первоначальных исследованиях изучалась возможность мизированы на 2 группы: в 1 группе пациенты получали моно-
монотерапии бикалутамидом в дозе 50 мг (дозировка, которая терапию Касодексом 150 мг, во 2 группе проводилась билате-
применятся при использовании режима комбинированной андро- ральная орхидэктомия или лечение Золадексом. Сроки наблю-
генной блокады). В работе Chodak и соавт. терапия Касоде- дения для больных с неметастатическим РПЖ составили 6,3 го-
ксом в дозе 50 мг (243 больных) сравнивалась с хирургиче- да. За этот период умерли 56% больных. Общая выживаемость
ской или медикаментозной (Золадекс) кастрацией (243 боль- больных в группе монотерапии Касодексом 150 мг и в группе
ных). Средняя продолжительность терапии составила около 10 кастрации оказалась одинаковой (рис. 1). Также не было по-
месяцев, при этом прогрессирование процесса отмечено у 53% лучено статистически достоверных различий во времени до
больных в группе монотерапии Касодексом и у 42% в группе прогрессирования в обеих исследуемых группах. При анализе
кастрации. При анализе выживаемости выявлено, что через 1 качества жизни больных отмечено преимущество монотерапии
год после начала лечения оставались живы 61% больных (Ка- Касодексом в отношении сексуального интереса и физической
содекс 50 мг) и 65% (кастрация). После 86 недель наблюде- активности пациентов (рис. 2). Через 12 месяцев после на-
ния средняя выживаемость оказалась одинаковой в обеих груп- чала лечения снижение сексуальной активности по сравнению
пах. Авторы отмечают более высокое качество жизни больных, с исходным уровнем отметили 47% больных в группе хирурги-
получавших Касодекс [17]. В обзоре 3 рандомизированных ис- ческой и медикаментозной кастрации и только 23% больных,
следований, включающих более 1000 больных метастатическим получавших Касодекс 150 мг. При анализе побочных эффектов


1043
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 15, 2005
ecaeaeEau
лечения выявлено значительное преобладание приливов у кса 150 мг достигнуто у больных местно–распространенным РПЖ
больных в группе кастрации (50,0%) по сравнению с больны- (рис. 3). Общая выживаемость пациентов в обеих группах на
ми, получавшими Касодекс (13,1%). В группе монотерапии Ка- момент анализа оказалась одинаковой. При анализе результа-
содексом 150 мг более часто наблюдалась гинекомастия и бо- тов лечения в подгруппе тщательного наблюдения отмечено вы-
лезненность грудных желез (соответственно 49,4% и 40,1%) по раженное снижение на 32% риска прогрессирования у больных,
сравнению со стандартной терапией (4,4% и 1,9%). В подгруп- получавших Касодекс, по сравнению с больными, получавшими
пе больных с метастатическим РПЖ продолжительность жизни плацебо. При этом эффективность терапии Касодексом также
больных, которым выполнялась кастрация, оказалась выше, оказалась выше у пациентов местно–распространенным РПЖ,
чем у больных, получавших Касодекс 150 мг, однако преиму- период до прогрессирования в группах Касодекса 150 мг и
щество в выживаемости составило 6 недель. Кроме того, при плацебо составил соответственно 77,5 и 48,0 месяцев
анализе результатов лечения больных генерализованным РПЖ с (р?0,0001). В подгруппе больных, которым выполняли ради-
благоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий в кальную простатэктомию, безрецидивная выживаемость в груп-
выживаемости пациентов в обеих группах. Таким образом, дан- пе Касодекса оказалась на 19% выше по сравнению с группой
ное крупное рандомизированное исследование показало, что плацебо, при этом у больных местно–распространенным РПЖ
монотерапия Касодексом в дозе 150 мг является равноэффек- риск прогрессирования при лечении Касодексом снижался на
тивным кастрации методом гормонального лечения больных ме- 29% (р=0,0035). У больных, получавших в качестве основно-
стно–распространенным РПЖ, позволяющим существенно повы- го лечения лучевую терапию, достигнуто увеличение безреци-
сить качество жизни пациентов за счет сохранения сексуаль- дивной выживаемости при применении Касодекса на 26%
ной и физической активности. У больных метастатическим РПЖ (р=0,002). В группе пациентов с высоким риском прогресси-
с минимальными проявлениями болезни лечение Касодексом 150 рования (местно–распространенный РПЖ) отмечено наиболее
мг незначительно уступает кастрации по эффективности и мо- выраженное увеличение безрецидивной выживаемости на 53%
жет быть рекомендовано молодым пациентам, желающим сохра- (р=0,00348), риск прогрессирования при лечении бикалутами-
нить потенцию, при условии информированности больного о дом снижался на 42% по сравнению с плацебо (рис. 4). Наи-
возможном снижении продолжительности жизни. более частыми побочными реакциями в процессе лечения Касо-
Большое многоцентровое исследование проведено с целью дексом были гинекомастия (68%) и боль в грудных железах
изучения эффективности применения Касодекса в дозе 150 мг (73,6%).
при раннем РПЖ в качестве адъювантного лечения после стан- Таким образом, в настоящее время монотерапия Касодек-
дартной терапии: радикальная простатэктомия, лучевая тера- сом в дозе 150 мг является эффективным методом лечения
пия, тщательное наблюдение (исследования 23, 24, 25 в рам- больных РПЖ, позволяющим обеспечить пациентам более высо-
ках программы Early Prostate Cancer – EPC). В исследован- кое качество жизни, чем при проведении других вариантов
ие включено 8113 больных РПЖ стадии T1–4 Nx M0, которые бы- гормональной терапии. При лечении больных местно–распро-
ли рандомизированы на 2 группы: больным в одной группе страненным РПЖ общая, специфичная выживаемость больных и
(4042 чел) в дополнение к основному лечению проводили гор- длительность ремиссии при проведении терапии Касодексом
мональную терапию Касодексом в дозе 150 мг, в другой груп- 150 мг не отличаются от аналогичных показателей при прове-
пе (4061 человек) пациенты после основного лечения получа- дении кастрации или комбинированной андрогенной блокады.
ли плацебо. За 5,4 лет наблюдения (при минимальном перио- Выживаемость пациентов с метастатическим РПЖ только на 6
де наблюдения 4,5 года), в течение которого прогрессирова- недель меньше, чем при выполнении кастрации. Преимущество
ние заболевания было выявлено у 21,6% больных, отмечено в качестве жизни больных, получающих Касодекс в дозе 150
значительное улучшение безрецидивной выживаемости – на 27% мг, обеспечивается в основном за счет более высокой сексу-
у больных, получавших Касодекс 150 мг по сравнению с груп- альной и физической активности. Адъювантная терапия Касо-
пой плацебо (отношение шансов – 0,73, 95% доверительные ин- дексом в дозе 150 мг после выполнения радикальной проста-
тервалы – 0,66–0,8, р?0,0001) [23]. Наиболее выраженное тэктомии или проведения лучевой терапии, а также при срав-
преимущество в безрецидивной выживаемости в пользу Касоде- нении с тщательным наблюдением, улучшает безрецидивную вы-

Eano?aoey Eaniaaen 150 ia

p=0,046 Oece?aneay aeoeaiinou

Yiioeiiaeuiay noaaeeuiinou
Au?eaaaiinou




Naenoaeuiue eioa?an
p=0,029
?ecianiiniaiinou

Eaniaaen 150 ia (n=320) Nioeaeuiay aaaioaoey
Eano?aoey (n=160) Aieu

Ia?aie?aiea aeoeaiinoe

Naenoaeuiay aenooieoey

Iauaa ninoiyiea
A?aiy ai ianooieaiey nia?oe (aie)


95% – aiaa?eoaeuiue eioa?aae

?en. 1. Iauay au?eaaaiinou aieuiuo ?en. 2. Aiaeec ea?anoaa ?ecie aieuiuo
a a?oiia iiiioa?aiee Eaniaaenii e eano?aoee a a?oiia Eaniaaena e eano?aoee


1044 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 15, 2005
ecaeaeEau
Treatment of symptomatic metastatic prostatic cancer with
живаемость и снижает риск прогрессирования местно–распро- cyproterone acetate versus orchiectomy: a prospective ran-
страненного РПЖ. domized trial.
10. Pavone–Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al.
Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and
Литература
medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced
1. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные но-
prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III
вообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смерт-
trial of the European Organization for Research on
ность). Москва, 2004.
Treatment of Cancer Urological Group. J Urol. 1986
2. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Состояние онкологи-
Sep;136(3):624–31.
ческой помощи населению России в 2003 году. Москва, 2004.
11. Schroder FH, Collette L, de Reijke TM, Whelan P.
3. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer.
Prostate cancer treated by anti–androgens: is sexual func-
Urology 1998 Dec;52(6):948–62.
tion preserved? EORTC Genitourinary Group. European
4. Singer PA, Tasch ES, Stocking C. Sex or survival:
Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J
trade–offs between quality and quantity of life J Clin
Cancer. 2000 Jan;82(2):283–90.
Oncol 1991 Feb;9(2): 328–34.
12. Lund F, Rasmussen F. Flutamide versus stilboestrol in
5. Mazur DJ, Hickman DH. Patient preferences: survival vs
the management of advanced prostatic cancer. A controlled
quality–of–life considerations J Gen Intern Med 1993
prospective study. Br J Urol. 1988 Feb;61(2):140–2.
Jul;8(7): 374–7
13. Delaere KP, Van Thillo EL Flutamide monotherapy as pri-
6. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ et al. A prospec-
mary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin
tive, randomised study to compare goserelin acetate
Oncol. 1991 Oct;18(5 Suppl 6):13–8.
(Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a
14. Boccon–Gibod L, Fournier G, Bottet P et al. Flutamide
combination of the two in the treatment of metastatic pro-
versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate
static carcinoma Eur Urol 1996; 29(1): 47–54.
carcinoma. Eur Urol. 1997;32(4):391–5; discussion 395–6.
7. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and
15. Chang A, Yeap B, Davis T et al. Double–blind, random-
cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer.
ized study of primary hormonal treatment of stage D2
Eur Urol. 1990; 18 Suppl 3: 26–7.
prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J
8. Goldenberg SL, Bruchovsky N Use of cyproterone acetate
Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2250–7.
in prostate cancer. Urol Clin North Am. 1991
16. Dijkman GA, Janknegt RA, De Reijke TM, Debruyne
Feb;18(1):111–22.
FMLong–term efficacy and safety of nilutamide plus castra-
9. Ostri P, Bonnesen T, Nilsson T, Frimodt–Moller C.
tion in advanced prostate cancer, and the significance of
early prostate specific antigen normalization.
Eaniaaen 150 ia + iniiaiia ea?aiea
International Anandron Study Group. J Urol.

стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>