стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

ucNeaeaceaeEau

cO‚?A ‚OAIOEIOOUE O?EIAIAIE?
·AIUOUE‡IEI‡ ‰I? O?A‰UO?AE‰AIE?
OOOU‰EOU?? OOIOEIAIEE O‡?‡?IO„O
‰E‡·AU‡
a.C. EU??A‚‡
N.I.I.
eaAee,
iA‰A?‡I?I?E ?AIU? IA‰EIO–OO?E‡I?IOE ?IOOA?UEA? E ?A‡·EIEU‡?EE EI‚‡IE‰O‚, aOOI‚‡


К онечные продукты гликирования (КПГ) или Advanced Glycation почечной функции, жесткость артерий, сердечную гипертрофию, по-
Endproducts (AGEs) являются конечным результатом комплекса терю функции нервов и сетчатки при предварительных исследова-
биохимических процессов, когда структура белковых субстанций ниях лекарства у лиц с сахарным диабетом.
нарушается при взаимодействии с глюкозой или более реактивными К сожалению, в нескольких исследованиях с аминогуанидином
молекулами в организме. Этот процесс образования КПГ происхо- оказалось, что он способен вызывать индуцированные аутоиммун-
дит в организме человека и животных постоянно и повсеместно: в ные состояния, в связи с чем клинические испытания препарата в
артериях, почках, сердце, коже, нервах. Европе были прекращены [5,6].
Данный процесс реакций, особенно вышедший из под контроля, В 1996 году исследователи обнаружили, что потенциальными
как например, при сахарном диабете, способствует не только на- свойствами предотвращать образование КПГ обладает тиаминпиро-
рушению структуры протеинов, но и снижению функции энзимов, за- фосфат – активная форма коэнзима витаминного комплекса В – ти-
пуску нездоровых биохимических сигналов в клетках, повреждению амина. Тиаминпирофосфат оказался способным останавливать пре-
молекул ДНК и ускорению процесса старения. вращение продукта Амадори в КПГ (рис. 1). Кроме того, было об-
Чем выше уровень глюкозы в организме, тем выше и количест- наружено, что тиаминпирофосфат способен в условиях гиперглике-
во КПГ и гликированных белков. В результате люди, страдающие мического стресса открывать «сброс» избытка метаболитов глюко-
сахарным диабетом, имеют значительно более высокие показатели зы путем активации энзима транскетолазы [7]. Активация этого
значений КПГ и процесс «старения» у них происходит быстрее и энзима способствует как бы шунтирующему эффекту – удалению из-
раньше.
Процесс развития атеросклероза происходит быстрее при по-
вышенном уровне КПГ у лиц даже при отсутствии сахарного диабе-
та [1]. В одном из исследований [2] обнаружено, что уровень КПГ
был на 65% выше у лиц с нормальным уровнем гликемии натощак и
ишемической болезнью сердца, чем без нее. Степень атеросклеро-
тических изменений коррелировала с уровнем КПГ.
Существуют два основных пути образования КПГ в организме
(рис. 1). Первый механизм или «путь Майларда» представляет вза-
имодействие молекулы сахара и белка с образованием основания
Шиффа и известен в течение столетия пищевым технологам. Так как
основание Шиффа чрезвычайно нестабильно, оно никогда не встра-
ивается в структуру органов, но преобразуется в более стойкое
вещество, известное как продукт Амадори, или вновь распадается
на молекулу белка и сахара. Продукт Амадори затем преобразует-
ся в КПГ либо прямым превращением, либо через оксальдегид.
Другой путь образования КПГ стал известен ученым недавно и
?en. 1. I?ioann ia?aciaaiey eiia?iuo i?iaoeoia
представляет собой результат метаболизма глюкозы в организме
aeeee?iaaiey
[3,4]. При гипергликемии при сахарном диабете продукты метабо-
лизма глюкозы регулируют активность фермента глицеральдегид–фо-
сфат–дегидрогеназы – ключевого фермента, участвующего в регу-
ляции активности всех промежуточных вышележащих метаболитов
глюкозы. Снижение активности этого фермента вызывает активацию
бокового пути превращения глицеральдегид–3–фосфата в трифосфа-
токсоальдегид и далее в КПГ, вызывающие поражения сосудистой
стенки генерализованного характера (рис. 2).
Наиболее изученным препаратом, блокирующим образование
КПГ, является аминогуанидин. Аминогуанидин предотвращает обра-
зование КПГ путем нейтрализации оксоальдегидов, которые обра-
зуются либо путем распада продукта Амадори, либо путем пере-
грузки клеток метаболитами глюкозы. Проводимые в течение двух
?en. 2. Ia?aciaaiea EIA i?e aeia?aeeeaiee.
десятилетий исследования на животных показали, что аминогуани- AeoAea –3–o –aeeoa?aeuaaaea–3–oinoao
дин значительно снижает продукцию КПГ и предотвращает потерю


999
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 15, 2005
ucNeaeaceaeEau
бытка промежуточных продуктов глюкозы, предотвращающих пере- крови в 6–7 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы водо-
грузку ее метаболитами (рис. 3). растворимого тиамина, при этом время достижения максимума в 2
раза меньше. Содержание тиамина в эритроцитах в 3 раза более
Фармакокинетика тиамина высокое на фоне приема бенфотиамина.
и бенфотиамина В исследованиях показано, что бенфотиамин значительно уве-
личивает содержание тиаминпирофосфата, который снижает уровень
К сожалению, возможности человеческого организма абсорби- КПГ. В одном исследовании [15] демонстрируется возрастание ти-
ровать и метаболизировть достаточное для предотвращения избы- аминпирофосфата в 120 раз, в другом, проведенном у гемодиализ-
точного гликирования белка количество тиамина из пищи весьма ных больных, показано достижение 430% концентрации тиаминпиро-
ограничены. Обычная водорастворимая форма тиамина не проходит фосфата, по сравнению с традиционным тиамином [16]. Кроме то-
беспрепятственно через клеточную мембрану. Для ее прохождения го, наиболее важным результатом воздействия бенфотиамина явля-
требуется специальная транспортная насосная система. Проблема ется значительное увеличение активности транскетолазы [8,13].
не только заключается в невысокой кишечной абсорбции, но и в
низкой биодоступности. Так, при энтеральном введении всасыва- Бенфотиамин
ется только 5–7% от принятой дозы. При парентеральном введении и диабетическая нейропатия
тиамина в дозе 5 мг почки выводят 25% вводимой дозы витамина.
При дальнейшем увеличении количества вводимого тиамина клеточ- В литературе имеются многочисленные доказательства, полу-
ная абсорбция не возрастает. При введении, например, 100 мг ти- ченные в экспериментах на животных и у людей, страдающих сахар-
амина 100% дополнительного количества вещества выводится с мо- ным диабетом, свидетельствующие об улучшении функции нервных
чой [8]. клеток при воздействии бенфотиамина.
Японскими исследователями 50 лет назад обнаружен путь, по- У животных с экспериментальным сахарным диабетом было на-
зволяющий значительно увеличивать количество тиаминпирофосфата чато введение бенфотиамина и обычной формы тиамина. Через 6 ме-
[9]. Ученые обнаружили следовые компоненты производных тиамина сяцев исследование нервных клеток показало, что количество КПГ
в подвергнутом кулинарной обработке чесноке, а далее и в дру- в нервной ткани у животных, получающих бенфотиамин, было на 62%
гих луковичных овощах семейства allium (репчатый лук, лук–ша- ниже, чем в контрольной группе и оставалось без изменений у
лот, лук–порей) и назвали эти вещества аллитиаминами. Измене- крыс, получавших обычную форму витамина [17]. Введение бенфо-
ние структуры тиазольного кольца в аллитиаминах позволяет им тиамина полностью предотвращало вызванное диабетом повышение
проникать непосредственно через клеточную мембрану как в стен- КПГ в нервной ткани при высоком уровне гликемии. При этом че-
ке кишечника, так и в других тканях. Как только аллитиамины по- рез 6 месяцев в группе животных, не получающих бенфотиамин,
падают внутрь клетки, их структура видоизменяется и они способ- произошло снижение скорости проведения по нерву на 10,5%, а у
ны превращаться в тиаминпирофосфат и далее активировать транс- крыс, получающих пищевую добавку, скорость проведения по нерву
кетолазный шунт. В результате абсорбция аллитиаминов происхо- не отличалась от здоровых животных.
дит лучше, а уровень транскетолазы остается высоким в течение Исследования, проведенные на человеческом организме, также
длительного времени [8,10,11]. подтвердили способность бенфотиамина защищать клетки и их бел-
Наиболее эффективным аллитиамином и единственным с доказан- ковые составляющие от гипергликемического стресса [18–20]. В
ной способностью снижать уровень КПГ является бенфотиамин. Аб- целом ряде двойных слепых плацебо–контролируемых исследований
сорбция бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее (рис. 4), чем
из обычного витаминного комплекса [12]. На клеточном уровне эф- 260
Aaioioeaiei
фект бенфотиамина превышает в 5–25 раз действие обычного тиа-
240
мина. Кроме того, токсичность бенфотиамина меньше, чем тиамина Oeaiei
220
[13,14]. При абсорбции бенфотиамина из ЖКТ отсутствует эффект
насыщения; он достаточно быстро и полно проникает в эпителиаль-
200
ные клетки кишечника, где превращается в тиамин, частично фос-
180
форилирующийся. Биодоступность бенфотиамина в 4–5 раз превыша-
160
ет таковую у тиамина, а по некоторым данным достигает 100%. При
назначении бенфотиамина максимальная клонцентрация тиамина в
140

120

100

80

60

40

20

0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

?en. 4. Eiioaio?aoey oeaieia a y?eo?ioeoao iinea i?eaia
?en. 3. Aeeyiea oeaieia ?a?ac aeoeaaoe? o?aineaoieacu iau?iie oi?iu oeaieia (neiyy eeiey) e aaioioeaieia
ia i?ioann ia?aciaaiey EIA (caeaiay eeiey) [12]


1000 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 15, 2005
ucNeaeaceaeEau
показано, что бенфотиамин поддерживает функцию нервных клеток
0,25 – Плацебо
при диабетической невропатии. В одном из исследований [18] бен-
фотиамин применен в стандартной дозе 320 мг в день в течение
0–
первых двух недель, далее 120 мг в день в течение последующих
–0,25 –
10 недель исследования (обычно назначаемая терапевтическая до-
за составляет 320 мг бенфотиамина в день – в 4 приема); эффект
–0,50 –
изучен в сравнении с группой плацебо. В конце исследования об-
–0,75 –
наружено, что порог вибрационной чувствительности улучшился на
30% у принимавших бенфотиамин и ухудшился на 5 и 32% в группах –1,00 – * p ? 0,0286
плацебо. В этом же исследовании показано, что у лиц, принимаю-
–1,25 –
щих бенфотиамин, отмечалось статистически достоверное улучшение Бенфотиамин
скорости проведения по нерву в нижних конечностях, когда в –1,50 –























группе плацебо этот показатель прогрессивно ухудшался.
?en. 5. Nie?aiea iae?iiaoe?aneie aiee i?e ea?aiee
В ряде исследований убедительно показана возможность бенфо-
aaioioeaieiii (caeaiay eeiey)
тиамина при длительном приеме приносить значительное облегчение
e ieaoaai (e?aniay eeiey) [22]
боли при диабетической невропатии [22] (рис. 5). В одном из кон-
тролируемых клинических исследований [21] проведено сравнение ного диабета. В исследованиях, проведенных на животных, было
бенфотиамина (400 мг в день в течение первых трех недель, да- показано, что бенфотиамин защищает сетчатку у крыс с диабети-
лее 150 мг в день последующие девять недель) и мега–доз (600 мг ческой ретинопатией путем снижения содержания конечных продук-
в день) обычного тиамина мононитрата. Обе группы пациентов так- тов гликирования. Продемонстрирована способность повышать со-
же получали витамины В6 и В12. держание транскетолазы на 400% при использовании бенфотиамина
При повторном исследовании порога вибрационной чувстви- и только на 20% – при введении тиамина [24]. Также была обна-
тельности выяснилось, что состояние нервов улучшилось на 60% ружена способность бенфотиамина предотвращать образование бес-
более значительно в группе, получающей бенфотиамин по сравне- клеточных (мертвых) капилляров в сетчатке экспериментальных жи-
нию с плацебо. Эффект препарата не связан ни с уровнем глике- вотных вне зависимости от уровня гликемии (рис. 8). При этом бы-
мии, ни гликированного гемоглобина, которые оставались во вре- ли обнаружены не только нормализация КПГ в тканях сетчатки, вы-
мя исследования неизменными. званная бенфотиамином, но и восстановление других важных био-
В рандомизированном исследовании, проведенном О.А. Маркиной химических параметров, таких как протеинкиназа–Ц и ядерный фа-
[23], включающем 70 больных сахарным диабетом 2 типа и диабе- ктор транскрипции NF–KappaB.
тической нейропатией, проведено сравнение активности Мильгаммы Только что закончено исследование Paul Thornalley [25],
(содержащей 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина), стан- проведенное на животных с сахарным диабетом, свидетельствующее
дартных терапевтических доз парентерально вводимых витаминов В1 о возможной защитной роли бенфотиамина в развитии диабетической
(100 мг) и В6 (100 мг) и плацебо. Лечение проводилось в тече- нефропатии. В течение 6 месяцев лечения бенфотиамином в стан-
ние 6 недель. Оценка эффективности лечения проводилась при по- дартных или мега–дозах получены результаты, свидетельствующие о
мощи оценки субъективных признаков нейропатии (шкала TSS) и драматическом снижении нарушений почечной функции, отдаления
объективных проявлений (шкала NIS LL), а также при электроней- начала периода гиперфильтрации и потери альбумина с мочой на
ромиографическом исследовании и анализе вариативности сердечно- 76%.
го ритма. В результате исследования выраженность субъективных Таким образом, полученные к настоящему время результаты по
признаков полиневропатии по шкале NSS уменьшилась во всех груп- использованию бенфотиамина при лечении и для предотвращениия
пах, включая плацебо. Динамика объективных показателей по шка- осложнений сахарного диабета, вселяют некоторый оптимизм о пер-
ле NIS LL на фоне плацебо отсутствовала. При приеме Мильгаммы спективной возможности расширения показаний к его использова-
выраженность объективных симптомов полиневропатии уменьшилась нию, как средства патогенетического лечения диабетических со-
почти на 60%, что более чем в 4 раза превышало их динамику при судистых осложнений.
внутримышечном введении препаратов (рис. 6 и 7). Улучшение элек-
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
тромиографических данных и положительная динамика вариативности
сердечного ритма отмечалась только на фоне приема внутрь бен-
фотиаминсодержащего препарата. Прием бенфотиамина (БТ) внутрь
обеспечивал не только более высокие концентрации тиамина в ге-
молизате, чем в плазме (552±53,5 и 411±50,2 нг/мл), но и более Литература
1. Kume S, Take/a M, Mori T, Araki N, Suzuki H, Horiuchi S,
высокие концентрации, чем парентерально вводимый водораствори-
Kodama T, Miyauchi Y, Takahashi K. Immunohistochemical and
мый тиамина гидрохлорид (270,7±53,1 и 243,2±31,5 нг/мл соответ-
ultrastructural detection of advanced glycation end products in
ственно).
ath erosclerotic lesions of human aorta with a novel specific
Таким образом, имеющиеся исследования наметили возможность monoclonal antibody. Am J Pathol. 1995 Sep; 147(3):654–67
патогенетического лечения одного из наиболее распространенных 2. Kanauchi M, Tsujimoto N, Hashimoto T. Advanced glycation end
products in nondiabetic patients with coronary artery disease.
осложнений сахарного диабета – диабетической нейропатии.
Diabetes Care. 2007 Sep/24(9J:7620–3.
3. Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: character-
Бенфотиамин и другие сосудистые осложнения сахарного диабета
istics, consequences, causes, and therapeutic options. Int Rev
Neurobiol. 2002; 50–.37–57.
После обнаружения положительного воздействия бенфотиамина 4. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of dia-
betic complications. Nature. 2001 Dec 73/4J4(6865J:873–20. 5.
на предотвращение гипергликемического стресса возник интерес в
Viberti G, Slama G, Pozza G, Czyzyk A, Biious RW, Gries A, Keen
плане изучения возможности лечения и других осложнений сахар-
H, Fuller JH, Menzinger G. Early closure of European Pimagedine
ucNeaeaceaeEau
trial. Steering Committee. Safety Committee. Lancet. 1997 Jul 7 9/350(907 2J.–2 7 4–5. 6. Singh R, Bare/en A, Mori T, Bei/i’n
L Advanced glycation end–products: a review. Diabetologia. 2001
Feb;44(2)–.l 29–46.
7. Booth AA, Khalifah RG, Hudson BG. Thiamin pyrophosphate and
pyridoxamine inhibit the for mation of antigenic advanced gly-
cation end–products: comparison with aminoguanidine.Biochem
Biophys Res Commun. 1996 Mar 7/220(7): J 73–9.
8. Loew D. Pharmacofcinefics of fhiamine derivatives especial-
ly of benfotiamine. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996
Feb;34(2):47–50.
9. Fujiwara M, Watanabe H, Matsui K. Allithiamine, a newly found
derivative of vitamin Bl. J Biochem. 7954 Jan/47 (7J.–29–39.
10. Davis RE, Icke GC. Clinical chemistry of thiamin. Adv Clin
Chem. 7983/23:93–740.
11. Baker H, Thomson AD, Frank O, Leevy CM. Absorption and pas-
sage of fat– and water–soluble thiamin derivatives into ery-
throcytes and cerebrospinal fluid of man. Am J Clin Nutr. 1974

стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>