<< Предыдущая

стр. 2
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

терапии, затем она постепенно уменьшается. Поэтому о результатах лечения судят по
прошествии шести месяцев. У отдельных больных рецидив может наступить и в более
поздние сроки, иногда даже через несколько лет. Поэтому даже после успешного лечения
необходимо длительное наблюдение, включающее определение активности
аминотрансфераз в крови, а при подозрении на рецидив — РНК вируса гепатита C.
Для лечения гепатита C используют интерфероны и аналоги нуклеозидов. Интерфероны
представляют собой гликопротеиды, которые защищают клетки, ингибируя трансляцию
вирусной мРНК и препятствуя проникновению вирусов в клетки, а также выделению их в
кровь. Кроме того, интерфероны благоприятно влияют на иммунитет, оказывая
модулирующее действие на цитокины. Из аналогов нуклеозидов применяется
производное гуанозина рибавирин. Больным, у которых развился цирроз печени и лечение
интерфероном неэффективно, можно предложить трансплантацию печени.
Лечение гепатита C у ВИЧ-инфицированных имеет две особенности. Во-первых, стойкие
ремиссии наблюдаются реже из-за выраженного иммунодефицита, во-вторых, лечение
чаще приходится прекращать из-за развития побочных эффектов.
Интерферон ? в виде монотерапии и в сочетании с рибавирином утратил свое значение,
так как эффективен лишь у 13–40% больных, а в 30% случаев его приходится отменять из-
за побочных эффектов. Поэтому вместо обычного интерферона (например, интерферона
?-2a и интерферона ?-2b) стали применять пегилированный интерферон, то есть
связанный с полиэтиленгликолем (PEG). Полиэтиленгликоль, защищая молекулу
интерферона от расщепления ферментами, значительно удлиняет его период
полувыведения. Кроме того, благодаря более медленному всасыванию снижается
максимальная сывороточная концентрация препарата, что способствует уменьшению
побочных эффектов, и в то же время повышаются минимальная и средняя сывороточные
концентрации, что увеличивает эффективность лечения. Эти особенности
пегилированного интерферона позволяют назначать его один раз в неделю вместо трех
при лечении обычным интерфероном.
При смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита C, терапия
пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином считается стандартной.
Лучшие результаты при такой терапии были получены в исследовании APRICOT
7

(Международное испытание препаратов Пегасис® и рибавирин у коинфицированных
больных СПИДом). Это наиболее крупное из проводившихся до настоящего времени
исследований среди ВИЧ-инфицированных, больных гепатитом C (Torriani, 2004).
Стойкая ремиссия после 48 недель лечения была достигнута у 40% больных. Лишь у 12%
больных терапию пришлось прекратить из-за развития побочных эффектов. Особенно
улучшились результаты лечения (по сравнению с терапией обычным интерфероном и
рибавирином) у инфицированных генотипом 1 (29%): этот вариант гепатита C
характеризуется наименее благоприятным прогнозом. Среди инфицированных
генотипами 2 или 3 (варианты гепатита C с более благоприятным прогнозом) стойкой
ремиссии достигли 62% больных. Общая частота ремиссий и частота ремиссий среди
инфицированных генотипом 1 и генотипами 2 или 3 оказались выше, чем при терапии по
схемам «интерферон 2? + рибавирин» (12, 7 и 20% соответственно) и «пегилированный
интерферон + плацебо» (20, 14 и 36% соответственно). Продолжительность лечения всех
больных составляла 48 недель независимо от генотипа вируса гепатита C. Примечательно,
что в случае генотипов 2 и 3 частота рецидивов через 72 недели была лишь 2%, в то время
как при терапии в течение 24 недель рецидивы отмечались почти в 50% случаев.
Следовательно, при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, длительность лечения
тоже должна составлять 48 недель.
Другие исследования, например RIBAVIC и ACTG A5071, не подтвердили результатов,
полученных в исследовании APRICOT. По данным этих двух исследований, стойкой
ремиссии при лечении пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином
достигли лишь 27% больных. Однако непосредственно сравнивать результаты всех трех
исследований трудно из-за методологических различий в их проведении. Например, в
исследовании RIBAVIC было больше больных с циррозом печени. Этим, по-видимому, в
какой-то степени объясняется более низкая эффективность лечения. Тем не менее, оба
исследования подтвердили преимущество лечения пегилированным интерфероном в
сочетании с рибавирином.
Подробные сведения о рибавирине, обычном и пегилированном интерфероне приводятся
в главе, посвященной лекарственным средствам.
Опасение, что назначение интерферона может отрицательно сказаться на течении ВИЧ-
инфекции, не подтвердилось ни в одном из исследований. Напротив, благодаря своему
противовирусному действию интерферон способствовал уменьшению концентрации РНК
ВИЧ в крови у большинства больных. Абсолютное количество лимфоцитов CD4 может
несколько уменьшиться вследствие временной лейкопении, но в процентном отношении
их количество обычно возрастает. Ни в одном исследовании, посвященном интерферону,
существенного отрицательного влияния этого препарата на течение ВИЧ-инфекции
отмечено не было (Soriano, 2002).
Для больных с резистентным к интерферону гепатитом C и для больных с рецидивами
эффективной терапии пока нет. Тем, кто раньше получал монотерапию интерфероном,
можно назначить пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином. Каких-либо
рекомендаций на случай неэффективности пегилированного интерферона нет. Возможно,
в будущем найдет применение также консенсусный интерферон.
Лечение острого гепатита C тоже является нерешенной проблемой. У не инфицированных
ВИЧ пациентов оказалось очень эффективным лечение интерфероном ?-2b, начатое в
течение первых шести месяцев. Излечение наступило у 98% (!) больных (Jaeckel, 2001).
При ретроспективном анализе результатов лечения острого гепатита C у ВИЧ-
инфицированных эффект был отмечен у 80% больных. Эти данные подчеркивают
важность раннего лечения и при смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом
гепатита C. Проводить лечение таким пациентам желательно в рамках проспективных
клинических исследований.
8

Практические рекомендации по лечению
Ниже приводятся рекомендации по лечению гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции.


Показания и противопоказания
Поскольку на фоне ВИЧ-инфекции гепатит C прогрессирует более быстрыми темпами и
поскольку на фоне гепатита C возрастает риск гепатотоксического действия
антиретровирусных препаратов, у каждого больного со смешанной инфекцией нужно
определить показания к лечению. При этом можно руководствоваться алгоритмом,
приведенным на рис. 1.
Лечение гепатита C показано при гистологически подтвержденном фиброзе печени со
степенью F2–F4. Внепеченочные проявления гепатита C (васкулит, гломерулонефрит,
криоглобулинемия) также являются показанием к терапии. Следующие прогностические
факторы свидетельствуют в пользу эффективности терапии:
• концентрация РНК вируса гепатита C менее 2 млн копий в 1 мл;
• принадлежность возбудителя к генотипу 2 или 3;
• возраст менее 50 лет;
• низкая степень фиброза печени по данным гистологического исследования;
• нормальная активность ?-глутамилтрансферазы;
• стабильное течение ВИЧ-инфекции;
• принадлежность к женскому полу (этот прогностический фактор в настоящее
время проверяется, поскольку причина может крыться в недостаточных дозах
препаратов для мужчин, имеющих большую массу тела).

Следует также учитывать противопоказания к лечению гепатита C, к которым относятся:
• декомпенсированный цирроз печени или декомпенсация в анамнезе
(компенсированный цирроз печени, то есть класс А по Чайлду, не является
противопоказанием);
• лейкопения (менее 1500 мкл–1);
• тромбоцитопения (менее 50 000 мкл–1);
• анемия (менее 10 г%);
• выраженная (не вылеченная) дисфункция щитовидной железы;
• количество лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 (относительное противопоказание,
см. ниже);
• тяжелые психические расстройства;
• тяжелые заболевания сердца;
• острые оппортунистические инфекции.

Заместительная терапия метадоном или поламидоном не является противопоказанием к
лечению гепатита C, если осуществляется тщательный контроль за состоянием больного.
Тем не менее, прежде чем начинать противовирусную терапию у больных наркоманией и
алкоголизмом, следует подключить их к работе специализированных терапевтических
программ.
Кроме того, следует учесть состояние иммунной системы больного и проводимую ему
противовирусную терапию (см. ниже).
9


Антитела к вирусу гепатита C



Да Нет


РНК вируса гепатита C



Да Нет


Генотипирование и вирусная нагрузка
АлАТ



Норма Подъем




Биопсия печени Пег-ИНФ + РБВ



РНК вируса гепатита C
F0–F1 F2–F4
на 12-й неделе


Повторная биопсия печени
через 3 года Снижение Нет или снижение
> 100 раз
< 100 раз



Прекратить Продолжать
лечение лечение
48 недель


АлАТ — аланинаминотрансфераза; Пег-ИНФ —
пегилированный интерферон; РБВ — рибавирин


Рисунок 1. Алгоритм лечения гепатита C (приводится с изменениями по Soriano, 2002 и
Soriano, 2004).
10

Если позволяет состояние больного, сначала проводят лечение гепатита C и лишь затем
назначают ВААРТ. Такой подход диктуется тем, что на фоне гепатита сильнее
проявляется гепатотоксический эффект антиретровирусных препаратов. Кроме того,
гепатит C препятствует нормализации функции иммунной системы. И наконец, при
последовательном лечении устраняется риск лекарственных взаимодействий и
улучшается соблюдение больными врачебных предписаний. Рекомендуется следующая
тактика:

Больные, не получающие ВААРТ

Если количество лимфоцитов CD4 больше 350 мкл–1, можно начать лечение
гепатита C. Вопрос о том, следует ли начинать ВААРТ в случае высокой
вирусной нагрузки (более 50 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл), остается неясным.

Если количество лимфоцитов CD4 находится в пределах 200–350 мкл–1, а
вирусная нагрузка не превышает 5000 копий РНК ВИЧ в 1 мл, то лечение
гепатита C может улучшить состояние больного. Если вирусная нагрузка
превышает это значение, следует назначить ВААРТ.

Количество лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 является относительным
противопоказанием к лечению гепатита C. Таким больным сначала назначают
ВААРТ. После того как количество лимфоцитов CD4 увеличится, можно
начать терапию интерфероном.

Больные, получающие ВААРТ

Если количество лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ превышает 350 мкл–1, а
РНК ВИЧ не определяется, можно начать лечение гепатита C.

Если количество лимфоцитов CD4 находится в пределах 200–350 мкл–1, а РНК
ВИЧ не определяется на протяжении длительного времени, решение о лечении
гепатита C должно основываться на оценке комплекса факторов, в частности
тяжести гепатита, генотипа вируса гепатита C, стадии ВИЧ-инфекции.

Количество лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 является относительным
противопоказанием к лечению гепатита C. Однако если врач все же решается
назначить такое лечение, он должен учесть связанный с ним риск (возможную
неэффективность интерферона и опасность дальнейшего снижения количества
лимфоцитов CD4).

За несколько недель до начала лечения гепатита C желательно внести необходимые
коррективы в антиретровирусную терапию. Лечение можно назначать лишь при
стабильном состоянии больного, то есть при условии подавления репродукции ВИЧ и
устранения побочных эффектов ВААРТ.
На фоне терапии гепатита C противопоказан диданозин: он может стать причиной
панкреатита, оказывает токсическое действие на митохондрии и способствует
декомпенсации цирроза печени. Желательно также избегать зидовудина, поскольку он
приводит к развитию анемии и лейкопении. Опасность побочных эффектов, по-видимому,
возрастает и при назначении интерферона одновременно со ставудином (токсическое
действие на митохондрии). Модифицировать антиретровирусную терапию следует так,
чтобы ее эффективность не снизилась. Если обеспечить это невозможно, следует
пересмотреть решение о начале лечения гепатита C.
11

Проведение терапии
Стандартное лечение — пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином в
течение 48 недель (Soriano, 2004), независимо от генотипа вируса гепатита C (Rockstroh,
2004).
В настоящее время имеются два препарата пегилированного интерферона: Пег-интрон® и
Пегасис®. Пег-интрон® вводят подкожно из расчета 1,5 мкг на 1 кг веса. Пегасис® вводят
подкожно в дозе 180 мкг. Оба препарата назначают 1 раз в неделю. Хранить их следует в
холодном месте.
Рибавирин назначают с учетом веса больного в дозе не менее 10,5 мг/кг в сутки. Препарат
выпускается в капсулах. Суточную дозу можно принять сразу или в несколько приемов.
Перед тем как начать лечение, больному следует подробно рассказать о возможных
побочных эффектах препаратов. Обсуждению подлежат три важных аспекта.
Почти у всех больных в начале лечения наблюдается гриппоподобный синдром или
недомогание. Поскольку предсказать тяжесть этих симптомов невозможно, прием
препаратов желательно начать тогда, когда на ближайшие дни не планируются важные
встречи или другие события, связанные с личной жизнью или профессиональной
деятельностью. Удобно, например, начинать прием препаратов накануне выходных. В
течение первых дней лечащий врач должен быть доступен для больного. Дополнительно
можно назначить парацетамол. Обычно в течение первых 2–4 недель симптомы
ослабевают. Поэтому вопрос об отмене препаратов из-за побочных эффектов следует
рассматривать лишь в конце первого месяца лечения.
Большинство больных переносят препараты хорошо и продолжают вести привычный
образ жизни. Но бывает и так, что на несколько дней утрачивается трудоспособность,
особенно на первых порах. В редких случаях побочные эффекты бывают настолько
выражены, что пациенты теряют трудоспособность на весь период лечения. Об этом тоже
следует заранее предупредить больного.
Пациенты должны знать о тератогенном действии интерферона и рибавирина. Поэтому и
во время лечения, и как минимум в течение 6 месяцев после его завершения следует
применять надежные средства контрацепции.
В процессе лечения необходим регулярный контроль за состоянием больных. Вначале
обследование проводят каждые 2 недели, в дальнейшем — не реже одного раза в 4

<< Предыдущая

стр. 2
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>