<< Предыдущая

стр. 4
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

имеют антител к вирусу гепатита A, подлежат вакцинации против гепатита A (0 и 6-й
месяцы), так как в случае заражения им очень высок риск тяжелого или молниеносного
гепатита. ВИЧ-инфицированных, восприимчивых и к гепатиту B, и к гепатиту A, можно
иммунизировать двухвалентной вакциной (0, 1 и 6-й месяцы).
В ходе вакцинации пациентам рассказывают о мерах профилактики заражения этими, а
также другими вирусами, например вирусами гепатитов C и D (менее опасное сексуальное
поведение, недопустимость пользования общими иглами и так далее). Следует рассказать
им также о факторах, усугубляющих поражение печени, — алкоголе, курении (не
доказано), фитопрепаратах, многие из которых оказывают гепатотоксическое действие.
Применять лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием
(например, противотуберкулезные препараты), следует с большой осторожностью.
Новорожденным, чьи матери страдают хроническим гепатитом B, вводят
иммуноглобулин против гепатита B и проводят вакцинацию.

Лечение
Лечение хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных представляет сложную задачу,
так как проводится в условиях иммунодефицита. Уничтожить вирус гепатита B
современными средствами не представляется возможным, поскольку он сохраняется в
клетках макроорганизма и после достижения ремиссии. Добиться появления
протективных антител к HBsAg и исчезновения из крови HBsAg тоже трудно, так как
вирусы, встроенные в геном гепатоцитов, не поддаются действию противовирусных
препаратов. Поэтому целями лечения пока являются сероконверсия (исчезновение HBeAg
и появление антител к нему), исчезновение из крови вирусной ДНК, нормализация
активности аминотрансфераз и уменьшение гистологических изменений в печени. Кроме
того, лечение гепатита B позволяет уменьшить риск заражения окружающих и риск
гепатотоксического действия ВААРТ.

Препараты, активные против вируса гепатита B
Изучение интерферона как средства для лечения гепатита B до внедрения ВААРТ
показало его неэффективность (в большинстве исследований частота ремиссий была равна
нулю). Однако улучшение функции иммунной системы, достигаемое с помощью ВААРТ,
и создание пегилированных интерферонов заставили пересмотреть роль интерферона. В
целом, результаты лечения хронического гепатита B интерфероном ? лучше у тех
больных, у которых в крови присутствует HBeAg. Препарат наиболее эффективен у
больных с высокой активностью АлАТ и низкой концентрацией ДНК вируса гепатита B.
У не инфицированных ВИЧ пациентов добиться сероконверсии (исчезновения HBeAg и
появления антител к нему) с помощью интерферона удается чаще, чем с помощью
аналогов нуклеозидов и нуклеотидов. Поэтому возникает вопрос, не целесообразно ли
назначать интерферон также при смешанной инфекции — больным, которые не
нуждаются в ВААРТ и имеют ряд благоприятных прогностических факторов (наличие
HBeAg, высокое число лимфоцитов CD4, повышенная активность АлАТ). Эффективность
пегилированного интерферона в настоящее время изучается. Однако имеющихся данных
явно недостаточно, поэтому больных рекомендуется лечить в рамках проспективных
клинических исследований. Недостатком интерферона является его токсичность.
Применение интерферона ? у больных с декомпенсированным циррозом печени
противопоказано, а больным с выраженными гистологическими изменениями в печени
этот препарат следует назначать с осторожностью. Подробные сведения о лечении
интерфероном приведены выше, при описании гепатита C, и в главе, посвященной
лекарственным средствам.
18

У больных с низким числом лимфоцитов CD4 интерферон ? значительно менее
эффективен. В таких случаях применяют аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. Препараты
обеих групп ингибируют вирусную ДНК-полимеразу.
Ламивудин был первым аналогом нуклеозидов, разрешенным для лечения хронического
гепатита B. Помимо антиретровирусного действия он обладает высокой активностью в
отношении вируса гепатита B. Положительная динамика при лечении этим препаратом
подтверждается как серологическими, так и гистологическими исследованиями.
Сероконверсия у больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита
B, достигается в 22–28% случаев (Benhamou, 1996). Оптимальная продолжительность
лечения не установлена. Не инфицированных ВИЧ больных гепатитом B рекомендуется
лечить 6–12 месяцев. Чем продолжительнее лечение, тем лучше результаты. У ВИЧ-
инфицированных продолжительность лечения ламивудином определяется течением ВИЧ-
инфекции. Длительное лечение ламивудином невозможно из-за развития резистентности к
этому препарату, причиной которой бывает мутация в локусе YMDD гена вирусной ДНК-
полимеразы. Эта мутация, так же как и мутация в участке пре-C, сопровождается
прекращением продукции HBeAg. Частота развития резистентности, по данным
литературы, составляет не менее 20% в год. Примерно такая же частота развития
резистентности отмечается у не инфицированных ВИЧ больных, получающих ламивудин
в дозе 100 мг/сут. Какой эффект на течение гепатита B оказывает продолжение лечения
ламивудином при развившейся к нему резистентности, неизвестно. Отмена ламивудина
может привести к развитию картины острого гепатита вследствие реактивации вируса
гепатита B.
Эмтрицитабин расширил выбор препаратов, применяемых для лечения гепатита B. Он
позволяет достичь сероконверсии к концу второго года лечения у 30% больных.
Эмтрицитабин подобно ламивудину является аналогом цитозина, разрешенным для
лечения ВИЧ-инфекции. Эти два препарата взаимозаменяемы, при развитии
резистентности к одному из них возникает резистентность и к другому; они сходны также
по своим фармакологическим свойствам и по переносимости. Эффективная доза, по-
видимому, составляет 200 мг 1 раз в день. Препарат хорошо переносится и не обладает
дозолимитирующими побочными эффектами. По предварительным данным,
резистентность к эмтрицитабину развивается реже, чем к ламивудину.
Другим препаратом для лечения хронического гепатита B является аналог нуклеотидов
адефовир. В конце 2002 г. он был разрешен к применению в США и с начала 2003 г.
используется в Европе. Адефовир обладает высокой активностью в отношении вируса
гепатита B in vitro. Под действием адефовира у 27% больных из крови исчезает HBeAg, а
у 12% появляются антитела к HBeAg. Долгое время развитие резистентности к этому
препарату не наблюдалось. После двухлетнего лечения она была отмечена примерно в
2,5% случаев (Angus, 2003). Отсутствуют также данные о перекрестной резистентности к
ламивудину. Поэтому адефовир можно применять даже после развития резистентности к
ламивудину. Однако пока не ясно, как следует его назначать — одновременно с
ламивудином или после лечения им. Сообщений о мутагенном действии адефовира на
ВИЧ и о его влиянии на течение ВИЧ-инфекции нет. Однако необходимы дальнейшие
исследования, чтобы убедиться в том, что малые дозы адефовира не вызывают появления
резистентных штаммов ВИЧ, из-за чего окажется невозможным применение нового
препарата тенофовира. Прекращение лечения адефовиром, как и в случае с ламивудином,
может привести к развитию картины острого гепатита.
Стандартная доза адефовира составляет 10 мг 1 раз в сутки. При почечной
недостаточности ее необходимо корректировать. В нескольких контролируемых
исследованиях частота побочных эффектов адефовира была сопоставима с частотой
побочных эффектов плацебо. В частности, нефротоксическое действие отмечалось с
частотой менее 1% при назначении адефовира в дозе 120 мг больным, до этого
принимавшим в течение 96 недель малые дозы препарата.
19

Тенофовир пока разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции. Однако результаты
нескольких предварительных исследований показали, что этот препарат проявляет
высокую активность и в отношении вируса гепатита B. Так, через два года лечения
смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, у 70% больных исчезла
ДНК вируса гепатита B, а у 15% исчез HbeAg и появились антитела к этому антигену.
Тенофовир эффективен при резистентности к ламивудину. В связи с риском, хотя и
низким, нефротоксического действия следует периодически определять уровни
креатинина и фосфатов. Примечательно, что тенофовир проявляет активность и в тех
случаях, когда лечение адефовиром оказывается неэффективным.
Основываясь на опыте лечения ВИЧ-инфекции и учитывая частое возникновение
резистентных к ламивудину штаммов вируса гепатита B, было бы разумно использовать
для лечения гепатита B комбинацию как минимум из двух препаратов. Однако результаты
сочетанной терапии оказались противоречивыми. Каких-либо преимуществ при
сочетанном назначении интерферона ? с ламивудином или адефовиром пока не выявлено.
Однако комбинация ламивудина с тенофовиром оказалась более эффективной,
противовирусная активность препаратов при этом усиливалась, а резистентность
развивалась в более поздние сроки. В настоящее время эффективность сочетанной
терапии изучается в нескольких клинических исследованиях. Во всяком случае, если нет
противопоказаний, сочетанная терапия аналогом нуклеозидов и аналогом нуклеотидов
более предпочтительна по сравнению с монотерапией.
Отдельным больным с циррозом печени и/или печеночноклеточным раком выполняют
трансплантацию печени.

Практические рекомендации
Имеется несколько практических рекомендаций по лечению смешанной инфекции,
вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, однако многие аспекты проблемы в них не
затронуты, а приводимые советы различаются (Brook, 2003; Murphy, 2004; Soriano, 2005).
В принципе, ввиду быстрого прогрессирования гепатита и более высокой летальности при
смешанной инфекции, план лечения должен составляться индивидуально для каждого
больного. Лечение рекомендуется при:
• более чем двукратном повышении активности АлАТ по сравнению с нормой (при
высокой активности АлАТ эффективность интерферона и ламивудина выше);
• наличии в крови HBeAg;
• концентрации ДНК вируса гепатита B свыше 105 копий в 1 мл (пороговое значение
этого показателя точно не установлено; предлагается начинать лечение и при
меньших концентрациях ДНК);
• высокая активность воспалительного процесса и выраженный фиброз по данным
гистологического исследования.
Вопрос о роли биопсии печени в определении тактики ведения больных со смешанной
инфекцией является спорным. В настоящее время показания к лечению гепатита B
основываются только на результатах серологических исследований. Тем не менее,
биопсия печени должна рассматриваться как желательное исследование, поскольку она
позволяет исключить другие заболевания печени, а знание гистологической картины
может повлиять на выбор терапии и на продолжительность лечения. Биопсия печени
особенно рекомендуется носителям гепатита B (наличие в крови HBsAg в отсутствие
других серологических маркеров репликации вируса).
Ниже приводятся рекомендации по лечению, которые не являются обязательными и
подлежат уточнению в дальнейшем. Лечение гепатита не должно снижать эффективность
ВААРТ. Поэтому ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир, которые активны и против
ВИЧ, и против вируса гепатита B, комбинируют с другими антиретровирусными
препаратами для получения полноценной схемы ВААРТ. Адефовир неактивен в
20

отношении ВИЧ и потому его не следует включать в ВААРТ. Главным критерием служит
необходимость ВААРТ (табл. 2):
• если больной получает ВААРТ или нуждается в ней в связи с низким числом
лимфоцитов CD4, в схему ВААРТ включают такие препараты, которые активны в
отношении и ВИЧ, и вируса гепатита B (ламивудин, эмтрицитабин или тенофовир);
• если необходимости в ВААРТ нет, лучше выбрать препараты, которые неактивны в
отношении ВИЧ (адефовир или интерферон ?).
Сведения о препаратах, которые применяются в настоящее время, приведены в табл. 3.

Таблица 2. Рекомендации по лечению смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом
гепатита B.

ВААРТ Лечение гепатита B Рекомендации
Не требуется Не показано Наблюдение за динамикой гепатита B
(определение активности аминотрансфераз
каждые 3 месяца и концентрации ДНК вируса
гепатита B каждые 6 месяцев).
При необходимости биопсия печени
Проводится или Показано Ламивудин (или эмтрицитабин) плюс тенофовир:
необходима в зависимости от схемы ВААРТ продолжение
лечения или пересмотр схемы.
Если ВААРТ не включает тенофовир плюс
ламивудин (или эмтрицитабин):
– можно добавить ламивудин (или
эмтрицитабин) плюс тенофовир к схеме ВААРТ;
– можно добавить адефовир (если больной не
получает тенофовир!);
– можно назначить пегилированный интерферон
Не требуется Показано. (Пегилированный) интерферон
В крови выявлен
HBeAg
Не требуется Показано. Адефовир
HBeAg в крови
отсутствует
Не требуется Показано Если не удовлетворяются критерии,
необходимые для начала ВААРТ: возможно
более раннее начало ВААРТ (по схеме,
включающей тенофовир плюс ламивудин)
21

Таблица 3. Препараты для лечения хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных.

Препарат Доза Продолжительность лечения
Интерферон ? 5 млн МЕ/сут 4–6 месяцев (при наличии HBeAg).
12 месяцев (в отсутствие HBeAg)
или
10 млн МЕ 3 раза в неделю
Пегасис®: 180 мкг 1 раз в
Пегилированный Для лечения гепатита B в отсутствие
интерферон ВИЧ-инфекции разрешен только
неделю.
Пегасис®. Продолжительность
Пег-интрон®: 1,5 мкг/кг 1 раз
лечения в этом случае составляет 12
в неделю
месяцев
Ламивудин 300 мг/сут Как минимум 12 месяцев при наличии
HBeAg и 6 месяцев после
сероконверсии.
Неопределенно долго в отсутствие
HBeAg
Эмтрицитабин 200 мг/сут Не установлена
Адефовир 10 мг/сут Как минимум 12 месяцев, возможно
пожизненное лечение
Тенофовир 300 мг/сут Не установлена
Энтекавир 0,5 мг, если ламивудин ранее Не установлена
не назначался.
1,0 мг, если ранее назначался
ламивудин

При использовании любого препарата в начале лечения, как правило, удается добиться
нормализации активности АлАТ и значительного уменьшения концентрации ДНК вируса
гепатита B. Активность АлАТ не коррелирует с активностью воспалительного процесса;
кроме того на нее влияют гепатотоксическое действие антиретровирусных препаратов,
употребление алкоголя, восстановление иммунитета и другие факторы. Поэтому ценность
АлАТ как показателя эффективности лечения невысока. Исчезновение HBeAg и
появление антител к нему наблюдаются у 25% больных. Самый хороший результат —
исчезновение из крови HBsAg — достигается у 5–10% больных в течение первого года
лечения интерфероном ?; при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов этот
показатель еще ниже.
Данные об устойчивости результатов лечения неоднородны. Исчезновение HBeAg,
достигнутое при лечении интерфероном ?, сохраняется более чем у 80% больных дольше
5 лет. При лечении ламивудином эффект менее устойчивый, а после отмены препарата
часто возникает рецидив. Поэтому отменять ламивудин следует не ранее чем через 6
месяцев после достижения сероконверсии.
Какова оптимальная продолжительность лечения, пока неясно. В отсутствие ВИЧ-
инфекции после исчезновения HBeAg или исчезновения HBsAg лечение продолжают по
меньшей мере еще 4–6 месяцев. Сероконверсия должна быть подтверждена дважды с
интервалом в 3 месяца. Если гепатит B вызван мутантным штаммом, не продуцирующим
HBeAg, об эффективности лечения судят по активности аминотрансфераз и концентрации
вирусной ДНК (менее 105 копий в 1 мл) либо по исчезновению HBsAg. В отсутствие
эффекта лечение следует прекратить.
При персистенции вируса гепатита B в крови лечение приходится продолжать
неопределенно долго после достижения сероконверсии. Такая картина, в частности, может
наблюдаться при продолжающемся иммунодефиците.
После начала лечения гепатита B возможно преходящее повышение активности
аминотрансфераз, которое обычно бывает умеренным и непродолжительным и
22

обусловлено восстановлением иммунитета и связанным с этим усилением активности
воспалительного процесса. При значительном и/или длительном повышении активности
аминотрансфераз причиной могут оказаться другие факторы, например усиленная
репликация вируса, его лекарственная устойчивость, лактацидоз, гепатотоксическое
действие антиретровирусных препаратов, суперинфекция другими вирусами гепатитов.
После достижения сероконверсии лечение продолжают по крайней мере еще 6 месяцев (а
возможно, и дольше) или до тех пор, пока оно не утратит свою эффективность (о чем
будут свидетельствовать повышение активности аминотрансфераз и рост вирусной
нагрузки). Если ВИЧ приобретет резистентность к одному из препаратов, например
ламивудину, следует внести коррективы в схему ВААРТ, но не отменять при этом
ламивудин, чтобы сохранить эффект, достигнутый при лечении гепатита B.
Поскольку острый гепатит B даже у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев
разрешается спонтанно, рекомендуется лишь симптоматическое лечение. Информации по

<< Предыдущая

стр. 4
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>