стр. 1
(из 6 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Данный документ переведен и адаптирован Американским
международным союзом здравоохранения (АМСЗ) при
поддержке Агентства США по международному развитию
(АМР США). Настоящий документ входит в Библиотеку
Инфосети «Здоровье Евразии» www.eurasiahealth.org/.

Ресурсы «Здоровья Евразии» предоставляются бесплатно и могут
свободно распространяться. Электронную версию настоящего
документа можно размещать на других сайтах только для
некоммерческих целей, без изменения содержания, с обязательным
указанием Инфосети «Здоровье Евразии» в качестве источника,
уведомлением электронной почтой по адресу library@eurasiahealth.org
и включением ссылки на сайт «Здоровья Евразии»
(www.eurasiahealth.org). Взимать плату за доступ к материалам
«Здоровья Евразии» запрещается.

АМСЗ и «Здоровье Евразии» не отвечают за мнения, изложенные в
данном документе. Ответственность за интерпретацию и
использование этого материала всецело лежит на читателе. АМСЗ и
«Здоровье Евразии» не несут ответственности за какие бы то ни было
ошибки, пропуски и другие возможные проблемы, связанные с данным
документом.

Перевод осуществлён компанией EnRus (http://www.enrus.ru/),
Москва, 2005 г.




Другие материалы по ВИЧ/СПИДу можно найти на сайте
www.eurasiahealth.org/aids/eaknl
19
Лекарственные взаимодействия
антиретровирусных препаратов

Томас Какуда, фармаколог,
cпециалист по клиническим исследованиям
в «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories)

Кортни Флетчер, фармаколог,
профессор в Центре медицинских наук при
Колорадском университете, Денвер, Колорадо

среде, поскольку он неустойчив в кислой среде. Перво-
При лечении ВИЧ-инфицированных пациентов неиз-
начальные лекарственные формы диданозина либо
бежно приходится одновременно назначать множество
содержали буферные добавки (таблетки — карбонат
лекарственных препаратов, между которыми могут
кальция и гидроксид магния, порошок — цитраты и
возникать лекарственные взаимодействия. Фармако-
фосфаты), либо должны были разводиться в растворе
кинетическими называют взаимодействия, в результате
антацида. Вопреки тому, что сообщалось ранее,
которых изменяются параметры всасывания, распреде-
буферные добавки в составе лекарственных форм
ления, метаболизма (биотрансформации) или выве-
диданозина не влияют на всасывание дапсона, но в
дения какого-либо препарата. Если же в результате
значительной степени снижают всасывание ципрофлок-
взаимодействия наблюдаются антагонистические,
сацина [4, 5]. Последнее взаимодействие обусловлено
аддитивные или синергические эффекты, такое
тем, что двух- и трехвалентные катионы, содержащиеся
взаимодействие называется фармакодинамическим. Не
в буферной добавке, способны связывать фтор-
все взаимодействия приводят к клинически
хинолоны с образованием хелатных комплексов;
нежелательным эффектам, в некоторых случаях они
диданозин как таковой не играет роли в данном
даже полезны. Цель данной статьи — ознакомить
взаимодействии. Диданозин или антациды не взаимо-
практических врачей с основами фармакологии для
действуют с невирапином. Новая лекарственная форма
понимания сути взаимодействий лекарственных
диданозина — кишечнорастворимые капсулы (Видекс
препаратов, применяемых при лечении ВИЧ-инфи-
EC, Videx® EC) — не вступает в значимые лекар-
цированных.
ственные взаимодействия с ципрофлоксацином,
индинавиром и противогрибковыми азолами [6, 7].
19.1 Фармакокинетические лекарственные Наконец, всасывание препаратов зависит от состояния
взаимодействия транспортных систем кишечника. Экспрессия P-
гликопротеина на поверхности эпителия ЖКТ может,
19.1.1 Всасывание например, в значительной степени снизить биодос-
тупность саквинавира и, возможно, других инги-
На всасывание препаратов из ЖКТ влияют такие
биторов протеазы [8].
факторы, как прием препарата натощак или во время
еды, кислотность желудочного сока, экспрессия P-гли- 19.1.2 Распределение
копротеина на поверхности кишечного эпителия.
Распределение препарата в организме зависит от
Лекарственные препараты, прием которых следует
степени его связывания с белками плазмы и
согласовать с приемом пищи, приведены в таблице
аффинности (способности к связыванию) к тканям.
19.1, где также перечислены антиретровирусные
Большинство препаратов связываются с двумя белками
препараты, которые можно принимать независимо от
плазмы — альбумином и альфа-1-кислым глико-
приема пищи. К препаратам, снижающим кислотность
протеином (АКГП, орозомукоидом). Например, ИП
желудочного сока, относятся антациды (к которым
избирательно связываются с АКГП. Фармаколо-
относятся также буферные добавки в старых лекарст-
гический эффект обычно оказывает свободная (т. е. не
венных формах диданозина), блокаторы H2-
связанная с белками) фракция препарата. Большинство
рецепторов, ингибиторы протонной помпы. Эти
ИП активно связываются с белками плазмы (90–99%),
препараты снижают биодоступность препаратов,
исключение составляет индинавир (˜60%) [9].
которым для оптимального всасывания требуется
Энфувиртид (T-20), ингибитор слияния, также обладает
высокая кислотность желудочного сока, например,
высоким сродством к белкам плазмы. Из
делавирдина, индинавира, итраконазола и кетоко-
ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
назола. Как правило, такого взаимодействия удается
(ННИОТ) активно связываются с белками ифавиренц и
избежать, назначая препарат, снижающий кислотность
делавирдин (98–99%), невирапин же обладает
желудочного сока, через 1–2 часа после приема
умеренным сродством к белкам плазмы (˜60%) [10].
препарата, для всасывания которого требуется кислая
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной
среда [1–3]. Диданозин относится к препаратам,
транскриптазы (НИОТ) обладают низким сродством к
которые намного лучше всасываются в щелочной




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
2 Томас Какуда, Кортни Флетчер



белкам плазмы, которым можно пренебречь (<50%). значимого влияния на активность системы цитохрома
Когда два и более препаратов, интенсивно связываю- P450, следовательно, для этих препаратов менее веро-
щихся с белками плазмы, назначают одновременно, ятны лекарственные взаимодействия на метаболиче-
есть вероятность, что один препарат вытеснит другой ском уровне. Делавирдин и ИП, за исключением тип-
из участков связывания, что приведет к увеличению ранавира, в различной степени ингибируют изофермент
свободной фракции вытесненного препарата и CYP 3A; самым мощным ингибитором из них является
усилению его фармакологического эффекта. Это ритонавир [15, 16]. Многие препараты являются суб-
взаимодействие может затрагивать оба препарата. стратами изофермента CYP3A, и одновременный их
Вообще говоря, вытеснение препарата из связи с прием с ИП или делавирдином может привести к
белками является клинически незначимым взаи- повышению концентрации этих препаратов в плазме
модействием, поскольку между несвязанной фракцией крови. В зависимости от препарата, повышение кон-
препарата в плазме крови и внесосудистым прост- центрации может привести либо к усилению
ранством поддерживается динамическое равновесие. токсичности (в этом случае следует избегать одновре-
Однако взаимодействие препаратов, обладающих менного применения препаратов или использовать
высоким сродством к белкам (>70%), может привести к альтернативный препарат), либо быть терапевтически
клинически значимым последствиям, если препараты выгодным. Примером использования выгодного
вводятся внутривенно, либо выводятся из организма лекарственного взаимодействия служит усиление
преимущественно путем метаболизма в печени (т. е. действия ИП ритонавиром (например, лопинавир/рито-
обладают высоким коэффициентом экстракции), либо навир) [9, 15].
если у них узкий терапевтический индекс (т. е. Некоторые препараты способны ускорять метабо-
небольшая разница между терапевтическими и лизм лекарственных препаратов. Например, рифампин
токсическими концентрациями). К таким препаратам является мощным индуктором изоферментов CYP3A и
относятся алфентанил, бупренорфин, фентанил, 2C9/10 и ускоряет метаболизм ИП и делавирдина, а
гидралазин, лидокаин, мидазолам и верапамил. Если также других препаратов. Ввиду этого взаимодействия
нельзя избежать одновременного назначения таких рекомендуется отложить лечение ингибиторами про-
препаратов, необходимо обеспечить тщательное теазы до окончания курса рифампина, либо назначить
наблюдение за состоянием пациента [11]. Ни один из рифабутин в качестве альтернативы (при лечении ин-
современных антиретровирусных препаратов, включая фекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium)
энфувиртид, не имеет клинически значимых [17]. Ифавиренц, невирапин, типранавир (ИП, в на-
взаимодействий, в основе которых лежит конкуренция стоящее время проходящий клинические испытания) и
за связывание с белками плазмы. некоторые противосудорожные препараты также явля-
ются индукторами изофермента CYP3A. При одновре-
19.1.3 Метаболизм
менном приеме некоторых ИП с ифавиренцем или не-
Печень — основной орган, в котором происходит био- вирапином наблюдалось снижение концентрации ИП в
трансформация как эндогенных, так и экзогенных (по- плазме крови [10]. Чтобы компенсировать повышение
ступающих извне) химических соединений. Цель этого активности изофермента цитохрома, может потребо-
процесса заключается в превращении жирораствори- ваться либо коррекция дозы ИП, либо добавление к
мых веществ в водорастворимые метаболиты, что об- схеме ритонавира. Наконец, некоторые препараты мо-
легчает их выведение из организма. Биотрансформа- гут проявлять свойства как ингибиторов, так и индук-
ция, как правило, включает два последовательных торов системы цитохрома P450. На рисунке 19.1 пред-
этапа: реакции I фазы (реакции окисления, восстанов- ставлены фармакокинетические взаимодействия между
ления и гидролиза) и реакции II фазы (реакции конъю- применяемыми в настоящее время антиретровирус-
гации). Среди ферментов I фазы ведущее место зани- ными препаратами.
мает система цитохрома Р450 (CYP450). Ферментная Реакции конъюгации (II фазы биотрансформации)
система CYP450 включает несколько изоферментов, повышают растворимость метаболитов в воде, ускоряя
шесть из которых участвуют в метаболизме большин- их выведение из организма. Реакции II фазы осущест-
ства лекарственных препаратов: CYP 1A2, 2C9/10, вляются трансферазами, в том числе уридиндифосфат-
2C19, 2D6, 2E1, 3A. Активность этих изоферментов глюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ) и N-ацетил-транс-
зависит от возраста, расовой (или этнической) принад- феразой; УДФ-ГТ катализирует конъюгацию глюкуро-
лежности, а также других факторов [12–14]. В таблице новой кислоты с билирубином, зидовудином и его ме-
19.2 перечислены некоторые субстраты, ингибиторы и таболитом 3'-амино-3'-дезокситимидином. Атоваквон и
индукторы системы CYP450; также включены имею- флуконазол (в дозах >200 мг/сут) ингибируют УДФ-ГТ,
щиеся на сегодняшний день сведения о популяционном приводя к снижению клиренса зидовудина [3, 18]. Ин-
полиморфизме генов, кодирующих ферменты системы гибирование УДФ-ГТ атазанавиром и индинавиром
цитохрома, и сведения о возрастных особенностях. может также быть причиной гипербилирубинемии,
Таблица позволяет практическим врачам прогнозиро- наблюдаемой при лечении этими препаратами [19].
вать лекарственные взаимодействия, определив, какие Ингибирование процесса глюкуронизации более
из назначенных препаратов снижают или повышают опасно для маленьких детей, чем для подростков и
активность системы CYP450 (ингибиторы или индук- взрослых, поскольку уровень активности УДФ-ГТ дос-
торы соответственно), и фармакокинетика каких пре- тигает уровня взрослого человека к возрасту 6–18 ме-
паратов может измениться в результате этого воздейст- сяцев [14].
вия (субстраты). Энфувиртид и НИОТ не оказывают




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
3
Лекарственные взаимодействия АРВ препаратов


Таблица 19.1. Зависимость приема лекарственных препаратов от приема пищи

Препараты, которые рекомендуется принимать
во время еды
Албендазол
Амиодарон
Атазанавир
Атоваквон
Гидралазин
Гидрохлоротиазид
Итраконазол в капсулахa
Карбамазепин
Лития цитрат
Лопинавир/ритонавир
Нелфинавирa
Пара-аминосалициловая кислотаb
Пропранолол
Ритонавир
Рифабутин
Саквинавирa
Тенофовир
Эритромицина этилсукцинат
Препараты, которые рекомендуется принимать на пустой желудок
(за час до еды или через 2 часа после еды)
Азитромицин
Ампициллин
Диданозин (все лекарственные формы)
Индинавир (без ритонавира)
Ифавиренцc
Раствор итраконазола
Рифампин
Феноксиметилпенициллин
Антиретровирусные препараты, которые можно принимать независимо от приема пищи
Абакавир
Ампренавир
Делавирдин
Зидовудин
Индинавир/ритонавир
Ламивудин
Невирапин
Ставудин
Фосампренавир
Энфувиртид
Препараты, названия которых выделены жирным шрифтом, часто назначают ВИЧ-инфицированным.
a Всасывание улучшается при одновременном приеме с жирной пищей.
b Всасывание улучшится, если порошок или гранулы препарата насыпать на кислый продукт (например, яблочный соус
или йогурт) или смешать с соком.
c Прием ифавиренца во время еды может привести к увеличению концентрации ифавиренца в плазме крови и, как
следствие, к появлению побочных эффектов со стороны ЦНС.




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
Таблица 19.2. Субстраты, ингибиторы и индукторы некоторых изоферментов системы цитохрома P450


Примечание: Активность CYP2D6 возрастает во время

стр. 1
(из 6 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>