<< Предыдущая

стр. 2
(из 6 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

CYP1A2
беременности. У детей младше 28 дней жизни уровень активности
Субстраты
этого фермента составляет 20% от уровня активности у взрослых,
алпразолам, амитриптилин, ацетаминофен, галоперидол,
поэтому их рассматривают как «медленных метаболизаторов».
дезипрамин, имипрамин, кломипрамин, пропранолол,
Уровень активности, сопоставимый с уровнем активности у
синтетические стероиды, тенофовир, теофиллин, тиоридазин
взрослых, достигается к 10 годам или раньше. У 5–10% белого
населения, у 2% черного населения и у 1–2% азиатского
Ингибиторы
населения снижена экспрессия гена, кодирующего данный
азитромицин, грейпфрутовый сок, изониазид, кетоконазол,
фермент («медленные метаболизаторы»).
фторхинолоны, эритромицин

CYP2E1
Индукторы
Субстраты
древесный уголь (попадающий в ЖКТ с пищей), ритонавир,
ацетаминофен, галотан, изониазид, изофлюран, теофиллин,
рифампин, сигаретный дым, фенитоин, фенобарбитал
этанол
Примечание: Активность фермента у новорожденных очень
Ингибиторы
низкая, однако приблизительно через 120 дней достигает уровня
активности взрослого человека. Уровень экспрессии гена, изониазид
кодирующего этот фермент, может быть разным.
Индукторы
CYP2C9/10 этанол
Субстраты
CYP3A
диазепам, ибупрофен, напроксен, фенитоин
Субстраты
Ингибиторы алпразолам, алфентанил, амитриптилинa, ампренавир, астемизол,
амиодарон, изониазид, метронидазол, миконазол, омепразол, ацетаминофен, бензфетамин, верапамил, дапсон, дезипрамин,
ритонавир, сульфаметоксазол, флуконазол, хлорамфеникол, декстрометорфан, диазепам, дилтиазем, доцетаксол, дронабинол,
циметидин зилеутон, имипрамин, индинавир, итраконазол, ифавиренц,
ифосфамид, каннабиноиды, карбамазепин, кетоконазол,
кларитромицин, клиндамицин, клоназепам, клоразепат, кокаин,
Индукторы
кортикостероиды, ланзопразол, лидокаин, лопинавир,
рифампин
меперидин, мидазолам, миконазол, невирапин, нефазодон,
нифедипин, нортриптилин, ондансетрон, оральные
Примечание: У детей в возрасте 1–6 месяцев активность фермента
контрацептивы, паклитаксел, ритонавир, рифабутин,
сравнима с таковой у взрослых. У детей 3–6 лет активность
рифампин, саквинавир, такролимус, терфенадин, тестостерон,
фермента значительно выше, она снижается до уровня взрослого
триазолам, триметоприм, фексофенадин, фенитоин,
человека после полового созревания.
фенобарбитал, фентанил, флуразепам, хинидин, хинин,
хлорпромазин, цизаприд, циклоспорин, циклофосфамид,
CYP2C19
эрготамин, эритромицин, эстазолам, эстрогены, этопозид,
Субстраты
этосукцимид
S-мефенитоин, диазепам, имипрамин, пропранолол

Ингибиторы
Ингибиторы
азитромицин, амиодарон, ампренавир, верапамил,
кетоконазол
грейпфрутовый сок, делавирдин, дилтиазем, зафирлукаст,
изониазид, индинавир, итраконазол, кетоконазол,
Примечание: У 3–5% белого населения и 20% азиатов экспрессия
кларитромицин, клотримазол, метронидазол, миконазол,
гена, кодирующего этот фермент, снижена («медленные
норфлоксацин, пропоксифен, ритонавир, саквинавир,
метаболизаторы»).
тролеандомицин, флуконазол, хинин, циклоспорин, циметидин,
эконазол, эритромицин
CYP2D6 (дебризоквин/спартеин гидроксилаза)
Субстраты
Индукторы
амитриптилин, галоперидолa, гидрокодон, дезипрамин,
дексаметазон, ифавиренц, карбамазепин, невирапин,
декстрометорфан, имипрамин, индинавир, кломипрамин, кодеин,
рифабутин, рифампин, типранавир, троглитазон, фенитоин,
меперидин, метопролол, морфин, нортриптилин, оксикодон,
фенобарбитал, этосукцимид
пропранолол, ритонавир, саквинавир, тимолол, тиоридазинa,
тразодон, трамадол, хлорпромазин
Примечание: Высокий уровень активности CYP3A наблюдается
во время эмбриогенеза. Активность изофермента CYP3A4 выше у
Ингибиторы детей, чем у взрослых. Уровень экспрессии гена, кодирующего
амиодарон, галоперидол, дезипрамин, кломипрамин, ритонавир, этот фермент, может быть разным.
хинидин, циметидин


Препараты, названия которых выделены жирным шрифтом, часто назначают ВИЧ-инфицированным.
a
Неосновной путь метаболизма препарата.




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
Рисунок 19.1.
Взаимодействия антиретровирусных препаратов: изменения AUC (площади под кривой «концентрация-время»).

ZDV ddI ddC d4T 3TC ABС TDF NVP DLV EFV SQV RTV IDV NFV APV LPV/r
____________ Нет Нет эффекта Конкурир. Нет эффекта Нет Нет Нет ^ IDV ^ APV на
ZDV
____________ эффекта фосф-е эффекта эффекта эффекта 13%
Нет эффекта _________ ^ ПЭ Нет v DLV на Нет v IDV
ddI
_________ эффекта 37% эффекта
Нет эффекта ^ ПЭ ____________ ^ ПЭ Конкурир. Нет
ddC
____________ фосф-е эффекта
Конкурир. Нет ^ ПЭ ____________ Нет
d4T
фосф-е эффекта ____________ эффекта
Нет эффекта Конкурир. ____________ Нет Нет Нет
3TC/
фосф-е ____________ эффекта эффекта эффекта
FTC
^ ZDV на 10% v 3TC на 15% _________ ^ APV на
ABC
_________ 29%
^ ddI на Нет эффекта _________ Нет v RTV на Нет v LPV на
TDF
44% _________ эффекта 24% эффекта 15%
v ZDV на 25% _________ v SQV на v RTV на v IDV v NFV v LPV на
NVP
_________ 25% 11% на 28% 22–27%
v ddI на _________ ^ SQV в 5 ^ RTV ^ IDV ^ NFV в
DLV
10–30% _________ раз на 40% 2 раза
Нет эффекта Нет эффекта Нет _________ v SQV на ^ RTV на v IDV ^ NFV v APV на v LPV на
EFV
эффекта _________ 62% 18% на 31% на 20% 39% 19%
Нет эффекта Нет эффекта Нет Нет v EFV на _________ Нет Нет ^ NFV v APV на
SQV
эффекта эффекта 12% _________ эффекта эффекта на 18% 32%
v ZDV на 25% v ddI на Нет ^ EFV на ^ SQV в 20 _________ ^ IDV в ^ NFV ^ APV на ^ LPV на
RTV
13% эффекта 21% раз _________ 3–5 раз на 152% 62–64% 46%
^ ZDV на 13– Нет ^ d4T на 25% Нет v NVP на Нет Нет ^ SQV на Нет _______ ^ NFV ^ APV на
IDV
17% эффекта эффекта 10% эффекта эффекта 620% эффекта _______ на 83% 33%
v ZDV на 35% Нет эффекта ^ 3TC на 10% Нет v DLV на Нет ^ SQV в 3– Нет ^ IDV _______ Нет
NFV
эффекта 40% эффекта 5 раз эффекта на 51% _______ эффекта
^ ZDV на 31% Нет эффекта Нет v SQV на v IDV ^ NFV _________ v LPV на
APV/
эффекта 19% на 38% на 15% _________ 35%
FPV
^ TDF на ^ NVP на v EFV на ^ SQV в 10 ^ APV на _________
LPV/r
34% 8% 16% раз 72% _________
Нет эффекта Нет эффекта ^ TDF на ^ SQV в 5
ATV
24% раз
v SQV на
TPV
70%
ENF


ПЭ — побочные эффекты;
«Конкурир. фосф-е» — конкурируют за места связывания с активными центрами ферментов, катализирующих фосфорилирование этих препаратов до трифосфатов (активной формы).




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
44%, что может быть достаточным для повышения
19.1.4 Выделение риска развития побочных реакций.
Лекарственные препараты выводятся с мочой Фармакодинамические взаимодействия возникают
посредством канальцевой секреции и клубочковой также в случаях, когда у препаратов сходные побочные
фильтрации. К препаратам, подавляющим канальцевую эффекты. Распространенные побочные эффекты анти-
секрецию, относятся циметидин, пробенецид и ретровирусных препаратов перечислены в таблице
триметоприм, поэтому они могут повышать 19.3; в ней также указаны препараты, оказывающие
концентрации в плазме препаратов, для которых этот одинаковые побочные эффекты. Применение
путь выведения является основным. Например, комбинации двух и более препаратов со сходными
триметоприм-сульфаметоксазол повышает концентра- побочными эффектами повышает риск или выра-
цию ламивудина в плазме крови на 44%, но не влияет женность этих побочных эффектов. Клинически
на действие индинавира [20, 21]. Пробенецид значимые взаимодействия препаратов, часто наз-
назначают в комбинации с цидофовиром для начаемых ВИЧ-инфицированным, приведены в таблице
уменьшения токсичного действия на почки. Однако 19.4. В ней также даны рекомендации по предупреж-
взаимодействие пробенецида и зидовудина приводит к дению некоторых взаимодействий; суть рекомендаций
негативным последствиям; в день введения в основном сводится либо к использованию другого
цидофовира зидовудин отменяют или назначают в дозе, препарата, не вступающего во взаимодействие, либо к
уменьшенной вдвое. Ганцикловир конкурирует с коррекции доз препаратов.
диданозином и зидовудином в процессе активной
канальцевой секреции и повышает концентрации этих 19.3 Выводы
препаратов в плазме крови; клиническая значимость
этого взаимодействия выше для диданозина [22].
В результате фармакокинетических взаимодействий из-
Нарушения функции почек могут быть меняются системные концентрации препаратов; такие
обусловлены заболеванием почек или быть побочным взаимодействия происходят на этапах всасывания,
эффектом лекарственных препаратов. Все НИОТ, распределения, метаболизма (биотрансформации) и
кроме зидовудина, выводятся в значительной мере выведения препаратов из организма. Изменения
почками. При одновременном применении НИОТ с системных концентраций препаратов могут приводить
нефротоксичным препаратом может потребоваться к усилению или ослаблению терапевтического эффек-
коррекция дозы НИОТ, так же как и при назначении та, а также к развитию нежелательных (побочных)
НИОТ пациентам с почечной недостаточностью [23]. реакций. Терапевтическая эффективность препарата
также определяется фармакодинамическими лекарст-
19.2. Фармакодинамические венными взаимодействиями, которые проявляются
взаимодействия лекарственных аддитивными, антагонистическими и синергичными
препаратов эффектами. Знание фармакологических характеристик
препаратов позволяет практическому врачу опре-
делить, будут ли взаимодействовать два конкретных
Фармакодинамические взаимодействия возникают в
препарата, и предсказать возможные результаты этого
случаях, когда у двух препаратов сходные механизмы
взаимодействия.
действия. Эти взаимодействия бывают аддитивными,
синергическими и антагонистическими. Часто исполь-
зуется сочетание нескольких НИОТ, поскольку оно
дает возможность получить аддитивный или синер- БЛАГОДАРНОСТИ
гический эффект. Однако не все комбинации НИОТ Грантовая поддержка:
обладают такими свойствами. Например, ставудин и гранты RO1 AI33835, UO1 AI41089 и UO1 AI38858,
зидовудин являются антагонистами, поскольку они оба предоставленные Национальным институтом аллергии
представляют собой аналоги тимидина, и у них общий и инфекционных заболеваний (США).
путь образования активных метаболитов. И наоборот,
ламивудин является аналогом цитозина, и его фос-
форилирование с образованием активного метаболита
катализируется другим набором киназ; поэтому
ламивудин можно назначать в комбинации и с
зидовудином, и со ставудином. Однако ламивудин не
следует комбинировать с эмтрицитабином или
зальцитабином, поскольку все эти препараты являются
аналогами цитозина и, следовательно, возникает
вероятность конкуренции этих препаратов за участки
связывания ферментов, катализирующих внутрикле-
точное фосфорилирование [24]. Подобного взаимо-
действия можно ожидать от амдоксовира и абакавира
(производных гуанозина) и тенофовира и диданозина
(аналогов аденозина). Необходимы дальнейшие иссле-
дования для изучения взаимодействия НИОТ на
внутриклеточном уровне. Тенофовир повышает
уровень диданозина в плазме крови приблизительно на




Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Под ред. С. Зайхнера и Дж. Рид
Таблица 19.3. Лекарственные препараты с перекрывающимися профилями токсичности


Кристаллурия Нарушение кроветворения Гипергликемия Панкреатит
ацикловирa ?-интерферон алкоголь
диданозин
ганцикловир амфотерицин аминосалицилаты
ингибиторы протеазы
ганцикловир кортикостероиды вальпроевая кислота
индинавир
сульфаниламиды дапсон мегестрол диданозин
ламивудинb
доксорубицин пентамидин
Кожные реакции пентамидин
зидовудин
?-интерферон интерлейкин-2 Гиперлипидемия препараты кальция
пентамидин ?-интерферон
абакавир
?-блокаторы
периметамин Периферическая
ампренавир
блеомицин сульфадиазин нейропатия
ингибиторы протеазы
ТМП-СМК дапсон
делавирдин ифавиренц
флуцитозин кортикостероиды
индинавир диданозин
интерлейкин-2 цидофовир тиазидные диуретики зальцитабин

<< Предыдущая

стр. 2
(из 6 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>