<< Предыдущая

стр. 2
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

бутилбромид, 20 мг в/в). Обычно боль быстро проходит, но если она сохраняется, через
несколько минут дозы повторяют. Если и после этого боль сохраняется, можно назначить
петидин, 50—100 мг в/в или в/м. Во время колики прием жидкости должен быть
умеренным.
Для профилактики нефролитиаза суточное потребление жидкости должно быть не менее
1,5 л, а в жаркую погоду и при приеме алкоголя еще выше. При однократной колике
прерывать лечение обычно не требуется. Следует измерить концентрацию индинавира в
плазме, и если она окажется высокой, снизить дозу препарата. У всех больных следует не
реже чем раз в 3 месяца исследовать функцию почек и проводить анализ мочи, даже в
отсутствие жалоб. Если колика повторяется, индинавир отменяют. Нефролитиаз способны
вызывать также нестероидные противовоспалительные средства, хинолоны, ампициллин,
фоскарнет, ацикловир, сульфаниламиды (триметоприм/сульфаметоксазол, сульфадиазин)
и аллопуринол, поэтому сочетать индинавир с этими препаратами можно лишь с
осторожностью (Boubaker 1998).
Тенофовир
Тенофовир был одобрен к применению в 2001 г. и как и другие нуклеотидные аналоги
адефовир и цидофовир нефротоксичен. Исследования на животных выявили
дозозависимую нефротоксичность, однако хотя у людей описано несколько случаев
повреждения почек, в крупных клинических испытаниях тенофовира тяжелой
нефротоксичности не обнаружено (Antoniou 2003, Gallant 2004, Schooley 2002). Описаны
случаи острой почечной недостаточности, проксимальной тубулопатии с синдромом
Фанкони и нефрогенного несахарного диабета (Callens 2003, Coca 2002, Creput 2003, Earle
2004, Karras 2003, Peyriere 2004, Rollot 2003, Saumoy 2004, Schaaf 2003). В двух
исследованиях показано, что при лечении тенофовиром происходит умеренное снижение
клиренса креатинина, в отличие от больных, которые тенофовира никогда не получали
(Gallant 2005, Mauss 2005).
Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым
ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией,
гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность
развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале (Hansen 2004, Izzedine
2004, Rifkin 2004). Факторы риска — относительно высокие дозы тенофовира, исходное
нарушение функции почек, низкий вес тела, прием других нефротоксичных препаратов
или лопинавира/ритонавира. Ингибиторы протеазы могут нарушать транспорт
аминокислот в почках, в результате чего в клетках проксимальных канальцев будет
накапливаться тенофовир. Вследствие этого может развиться тубулопатия по типу
синдрома Фанкони, а диданозин будет накапливаться в организме (Izzedine 2004, Rollot
2003). Кроме того дополнительным фактором риска может быть предшествующее лечение
нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (Peyriere 2004, Saumoy 2004).
Однако нефротоксичность возможна даже у пациентов без каких-либо
предрасполагающих к этому факторов (Barrios 2004).
В случае нарушения функции почек, особенно у больных с низкой массой тела или
получающих лопинавир, от тенофовира по возможности следует отказаться, или
увеличить интервал между дозами. Изготовитель препарата рекомендует больным с
клиренсом креатинина 30—49 мл/мин принимать препарат с интервалом 48 ч, с
клиренсом креатинина 10—29 мл/мин — 2 раза в неделю. Нормальный уровень
креатинина может ввести в заблуждение, особенно у больных с низкой массой тела,
поэтому у всех больных перед началом лечения тенофовиром следует определить клиренс
креатинина. Исследования функции почек (в том числе определение уровней креатинина,
мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня белка в моче, уровня глюкозы, фосфата в
крови и моче) следует проводить раз в две недели.
Тенофовир не рекомендуется больным с почечной недостаточностью. Его не следует
назначать вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами,
амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином,
цидофовиром, интерлейкином–2), а также после недавнего лечения этими препаратами.
Обычно нарушения функции почек после отмены тенофовира проходят (Izzedine 2004,
Rifkin 2004).


Гепатотоксичность
На фоне ВААРТ часто повышается активность печеночных ферментов; тяжелая
гепатотоксичность развивается у 6% больных (Becker 2004). Частота этих побочных
эффектов зависит от используемых препаратов, а также сопутствующих заболеваний
печени. Тяжесть гепатотоксичности колеблется от умеренного и полностью обратимого
повышения активности печеночных ферментов до быстропрогрессирующей и иногда
смертельной печеночной недостаточности, к счастью редкой. Тяжелая гепатотоксичность
и печеночная недостаточность отмечены при лечении невирапином и ритонавиром (De
Maat 2003, Law 2003). Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении
индинавиром, атазанавиром, ифавиренцем, нелфинавиром и различными аналогами
нуклеозидов (Abrescia 2002, Carr 2001, Clark 2002). Пациентам с заболеваниями печени
можно назначать эти препараты только при условии тщательного наблюдения (Sulkowski
2002, 2004).
Разные классы препаратов вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки: НИОТ
вызывают жировую дистрофию печени предположительно вследствие митохондриальной
токсичности, которая развивается обычно через 6 и более месяцев от начала терапии
(Montessori 2003). ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12
недель лечения. В одном исследовании, тяжелая гепатотоксичность отмечена у 15,6%
пациентов, принимавших невирапин, и у 8% пациентов, принимавших ифавиренц.
Наибольший риск отмечен у принимавших невирапин или ифавиренц в сочетании с ИП на
фоне гепатита B и/или гепатита C (Sulkowski 2002). Основным предрасполагающим
фактором могут быть высокие концентрации ИП из-за сниженного метаболизма
препарата. ИП могут вызвать гепатотоксические реакции на любых сроках лечения, и
опять же риск выше на фоне вирусного гепатита. Одно из возможных объяснений
этому — синдром восстановления иммунной системы — усиление цитолитической
активности против вирусов гепатита на фоне ВААРТ. Среди ИП токсический гепатит
чаще вызывает ритонавир, в то же время усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы
риск гепатотоксичности не повышают (Sulkowski 2004).
Невирапин
При лечении невирапином гепатотоксичность проявляется чаще, чем при лечении всеми
другими антиретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения
функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая
печеночная недостаточность с летальным исходом. Тяжелая и смертельная
гепатотоксичность описана после постконтактной профилактики (MMWR 2001), но после
однократного приема невирапина таких случаев не было. Риск гепатотоксичности
невирапина выше у женщин и у больных с высоким числом лимфоцитов CD4. У женщин
риск клинически выраженной гепатотоксичности более чем в трое выше, чем у мужчин, а
у женщин с числом лимфоцитов CD4 > 250 мкл-1 этот риск в 12 раз выше, чем у женщин с
числом лимфоцитов CD4 < 250 мкл-1 (11% против 0,9%). У мужчин с числом лимфоцитов
CD4 > 400 мкл-1 риск клинически выраженной гепатотоксичности в 5 раз выше, чем у
мужчин с числом лимфоцитов CD4 < 400 мкл-1 (6,3% против 1,2%). В настоящее время в
инструкции к Вирамуну указано, что у женщин с числом лимфоцитов CD4 больше
250 мкл-1 начинать лечение невирапином не рекомендуется, за исключением случаев,
когда польза такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск
(http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).
Гепатотоксичность обычно развивается в начале лечения (в первые 18 недель). Если
активность печеночных ферментов в ходе лечения превышает верхнюю границу нормы
более чем в 5 раз, невирапин следует отменить немедленно; если активность печеночных
ферментов возвращается к исходной и у больного нет симптомов гепатита, сыпи, общих
симптомов или других признаков нарушения функции печени, в индивидуальном порядке
невирапин осторожно можно возобновить. Однако это можно делать только при условии
тщательного наблюдения. Если нарушения функции печени повторяются, невирапин
отменяют насовсем. Если развивается клинически выраженный гепатит (отсутствие
аппетита, тошнота, желтуха и др.), невирапин следует отменить сразу и больше лечение
им не возобновлять.
Атазанавир и индинавир
Атазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и
повышают уровень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия
протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Прекращают
лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов (Busti 2004). После отмены
препарата уровни билирубина возвращаются к норме. Если уровень билирубина повышен
умеренно (превышает верхнюю границу нормы менее, чем в 3 раза) и активность
печеночных ферментов печени нормальная, менять лечение не требуется. Если уровень
билирубина устойчиво и значительно повышен, лечение следует прекратить: отдаленные
последствия гипербилирубинемии неизвестны (Sulkowsky 2004).
Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты, перед началом ВААРТ
следует провести УЗИ брюшной полости для выявления структурных изменений в печени,
в частности неалкогольного стеатогепатита и цирроза печени. Начиная лечение
невирапином и ИП следует определять биохимические показатели функции печени раз в
две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении
невирапином и ИП биохимические показатели функции печени следует определять
каждые 2 недели, а при наличии сопутствующего заболевания печени — еще чаще. При
лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц.
При умеренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше
верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений
гепатотоксичности, лечение продолжают под пристальным наблюдением. Если
активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят
дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. Если имеются
сопутствующие гепатит B или C, решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях
печени может потребоваться определение уровней препаратов в крови. В некоторых
случаях лечение можно продолжить (за исключением невирапина).
Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения,
необходимо провести тщательное обследование, включая серологические исследования на
вирусные гепатиты, цитомегаловирус и вирус Эпштейна—Барр, а также УЗИ брюшной
полости. Следует исключить лактацидоз, реакции гиперчувствительности на абакавир и
действие других гепатотоксичных препаратов. Нужно определить газы артериальной
крови (включая pH, BE, уровни бикарбоната и лактата) и собрать тщательный анамнез о
том, какие препараты больной принимал раньше. При биопсии обнаруживается крупно- и
мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет
отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.
Гепатит C по возможности следует лечить до начала ВААРТ для снижения риска тяжелой
гепатотоксичности (см. главу «Гепатит C»). При сопутствующем гепатите B схема
ВААРТ должно включать ламивудин или тенофовир. У больных с исходными
нарушениями функции печени нужно следить за сывороточными концентрациями
препарата, особенно ИП. Если концентрация окажется высокой, дозы можно
скорректировать и тем самым избежать преждевременной отмены лечения. Однако
поражение печени при лечении невирапином от концентрации этого препарата не зависит
(Dailly 2004).
Наконец, нельзя упускать из виду лекарственные взаимодействия с другими препаратами,
которые принимает больной, и вызванную ими гепатотоксичность (например,
ингибиторами АПФ).


Изменения в анализе крови
Анемия
Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают
кроветворение, особенно эритропоэз, и вызывают анемию (de Jesus 2004). Обычно эти
побочные эффекты развиваются у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и
предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или препаратов,
оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относятся в частности
триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин, амфотерицин B, рибавирин, интерферон,
другие антиретровирусные препараты.
Анемия развивается у 5—10% пациентов, принимающих зидовудин, обычно в первые
3 мес лечения, но иногда возникает и через несколько лет приема препарата [Carr 2001].
При тяжелой анемии зидовудин отменяют, в редких случаях требуется переливание
крови. При лечении зидовудином всегда (даже в отсутствие анемии) повышается средний
эритроцитарный объем. Поэтому этот показатель служит надежным показателем
соблюдаемости назначений. У больных с анемией в некоторых случаях имеет смысл
заменить Комбивир® на Ретровир® и Эпивир®, так как доза зидовудина в Ретровире®
меньше, чем в Комбивире® (250 и 300 мг соответственно). У больных с поздней стадией
ВИЧ-инфекции и множественной лекарственной устойчивостью, из-за которой
возможности замены препаратов на менее токсичные ограничены, препаратом выбора
служит эритропоэтин, однако на длительный срок его назначать не рекомендуется в связи
с высокой стоимостью такого лечения.
Лейкопения
ВИЧ-инфекция сама по себе может быть причиной панцитопении. Поэтому иногда очень
низкое число лимфоцитов CD4 бывает следствием тяжелой лейкопении. В этом случае
процентная доля лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8 остаются нормальными.
Из-за вызванной антиретровирусными препаратами нейтропении может оказаться, что
несмотря на подавление вируса число лимфоцитов CD4 сначала повышается, но потом
остается низким. В таких случаях препараты следует заменить на менее токсичные для
кроветворения, такие как ставудин, ламивудин, большинство ИП и все ННИОТ. От
зидовудина следует отказаться. Лейкопения возможна и при лечении индинавиром,
абакавиром или тенофовиром.
Negredo (2004) показал, что у больных с хорошим подавлением вирусной нагрузки, при
лечении тенофовиром и диданозином число лимфоцитов CD4 повышается примерно до
6 мес, а затем постепенно снова снижается. Это особенно заметно у больных, которые
получают диданозин в суточной дозе 400 мг, но встречается и у больных, которые
получают меньшую дозу препарата (250 мг/сут). Вероятно это связано с взаимным
усилением миелотоксичности обоих препаратов и ростом их токсичности для
митохондрий, что отрицательно сказывается на T-лимфоцитах.
Тромбоцитопения
См. главу «Тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции».

Аллергические реакции
У больных, получающих антиретровирусную терапию, аллергические реакции возникают
часто (Pirmohamed 2001). Их вызывают все ННИОТ, а также нуклеозидные аналоги,
абакавир (см. ниже) и ингибитор протеазы ампренавир. Поскольку абакавир относится к
сульфаниламидам, больным с аллергией к сульфаниламидам его следует назначать с
осторожностью.
ННИОТ
У 15—20% больных невирапин и делавирдин вызывают легкую сыпь, 5—10% из них
прекращают лечение. Ифавиренц вызывает сыпь реже, прекращают лечение им только 2%
больных (Carr 2001).
ННИОТ вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой
характерны красная пятнисто-папулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на
туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем
появляются миалгия (иногда тяжелая), слабость и язвы на слизистых. Обычно аллергия
проявляется на второй-третьей неделе лечения. Женщины заболевают чаще и тяжелее
(Bersoff-Matcha 2001). Если симптомы появляются после восьмой недели лечения, их
причиной скорее всего служат другие препараты. Тяжелые реакции, такие как синдром
Стивенса—Джонсона, токсический эпидермолиз (синдром Лайелла) и безжелтушный
гепатит встречаются редко (Rotunda 2003).
При поражении слизистых оболочек, появлении пузырей, отслойке эпидермиса,
нарушении функции печени (повышение активности печеночных аминотрансфераз более
чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или повышении температуры тела более 39°C,
препарат нужно сразу отменить.
У больных с сыпью, предположительно вызванной невирапином, следует исключать
сопутствующую гепатотоксичность и печеночную недостаточность, для чего определить
биохимические показатели функции печени. Если сыпь сочетается с повышением
активности АсАТ или АлАТ, невирапин отменяют и в дальнейшем лечением им не
возобновляют.
Примерно в половине случаев аллергия на ННИОТ проходит несмотря на продолжение
лечения. Могут помочь антигистаминные средства. Профилактическое назначение
глюкокортикоидов или антигистаминных с целью профилактики аллергии на невирапин
бесполезно; наоборот, в некоторых исследованиях сыпь при этом возникала даже чаще
(Knobel 2001, Montaner 2003, Launay 2004, The Grupo Estudio 2004). Если препарат вызвал
тяжелую аллергическую реакцию, его отменяют и в дальнейшем не назначают.
Гиперчувствительность к абакавиру
Абакавир вызывает реакции гиперчувствительности (РГЧ), которые, если не будут
своевременно замечены могут привести к смерти. Они развиваются примерно у 5—8%
больных (Chirouze 2005, Clay 2002, обзоры Hewitt 2002). У больных, принимающих
препараты 1 раз в сутки, РГЧ развиваются чаще (James 2005). В среднем, РГЧ на абакавир
развиваются через 8 дней от начала лечения, 93% случаев приходится на первые 6 недель
лечения. Обнаружена корреляция между типом HLA (в частности HLA-B 57) и частотой
РГЧ (Hetherington 2002, Mallal 2002, Martin 2004). В будущем возможно появятся
основания, в том числе экономические, для обязательно определения типа HLA перед
назначением абакавира (Hughes 2004).
В отличие от кожных реакций на невирапин и ифавиренц, сыпь при РГЧ на абакавир
обычно не сливная, у 30% пациентов ее нет вообще. В 80% случаев появляется лихорадка.
Характерны общее недомогание, которое усиливается день ото дня, а также желудочно-
кишечные нарушения — тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Боль в горле, одышка,
кашель и другие дыхательные нарушения появляются редко. Возможны изменения в
общем анализе крови, повышение уровня креатинина и активности печеночных
аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и ЛДГ. Эозинофилия не характерна. Был описан
один случай синдрома Стивенса—Джонсона (Bossi 2002).
Одновременно начинать лечение абакавиром и ННИОТ нежелательно, так как трудно
отличить аллергическую реакцию на ННИОТ и гиперчувствительность к абакавиру. Если
абакавир входит в стартовую схему лечения и развивается гриппоподобный синдром,
трудно отличить реакцию гиперчувствительности и синдром восстановления иммунитета:
в связи с этим важно, чтобы антиретровирусную терапию начинали опытные специалисты
по лечению ВИЧ-инфекции. Диагноз РГЧ на абакавир ставится по клинической картине.
Нередко трудности представляет дифференциальный диагноз с острой инфекцией. В
пользу РГЧ свидетельствуют появление симптомов в первые 6 недель лечения, ухудшение
состояния с приемом каждой последующей дозы препарата и желудочно-кишечные
нарушения. При своевременной отмене абакавира все нарушения полностью проходят за
несколько дней. Если диагноз не будет поставлен, возможен летальный исход. После
отмены абакавира в некоторых случаях требуются инфузионная терапия и
глюкокортикоиды.
У больных с диагнозом РГЧ возобновление лечения абакавиром может привести к смерти
и поэтому строго противопоказано. Если диагноз РГЧ вызывает сомнения, лечение
абакавиром можно возобновить при условии наблюдения пациента в стационаре. Следует

<< Предыдущая

стр. 2
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>