<< Предыдущая

стр. 3
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

отметить, что возобновление лечения абакавиром чревато РГЧ даже у тех больных, у
которых ранее симптомов гиперчувствительности не было.
При назначении абакавира пациента следует предупредить о риске РГЧ и подробно
рассказать о ее симптомах; о проведенной беседе следует сделать запись в карте больного.
Пациент должен знать, к кому он может обратиться в случае появления этих симптомов,
особенно в выходные или ночью. При этом врач не должен пугать пациента, иначе он
может прекратить лечение слишком рано.


Лактацидоз
В отличие от бессимптомного повышения уровня лактата в крови, которое наблюдается
почти у 15% пациентов, получающих НИОТ (Carr 2001, Hocqueloux 2003), лактацидоз —
хотя и редкое, но угрожающее жизни состояние. Полагают, что НИОТ повреждают
митохондрии, подавляя митохондриальную ДНК-полимеразу. Частота лактацидоза у
принимающих НИОТ составляет около 3,9 на 1000 больных в год (John 2001). См. также
главу «Митохондриальная токсичность аналогов нуклеозидов».
Чаще лактацидоз развивается при лечении ставудином и диданозином, реже —
зидовудином, абакавиром и ламивудином. Факторы риска: ожирение, женский пол,
беременность, лечение рибавирином или гидроксимочевиной, сниженный клиренс
креатинина и низкое минимальное число лимфоцитов CD4 (Bonnet 2003, Butt 2003, Carr
2003, Fleischer 2004). Если необходимо лечение рибавирином, диданозин следует
заменить другим препаратом.
Симптомы лактацидоза — слабость, тошнота, рвота, боль в животе, похудание и
одышка — неспецифичны, могут развиваться остро или постепенно. В крови
обнаруживают повышенный уровень лактата с признаками метаболического ацидоза или
без них (кровь берут в охлажденную пробирку, обработанную фторидом и оксалатом, и
помещают на лед; уровень лактата определяют в течение 4 ч от взятия пробы). Возможно
повышение анионного интервала и активности КФК, ЛДГ, липазы, амилазы и ?-
глутамилтрансферазы; сывороточный бикарбонат может снижаться. При УЗИ и КТ
брюшной полости нередко обнаруживают признаки жировой дистрофии печени.
В одном исследовании было показано, что сывороточный уровень лактата значительно
повышается в начале лечения НИОТ и затем остается стабильным на уровне 1,5—
3,0 ммоль/л (John 2001). У 8—21% больных, получающих хотя бы один НИОТ, повышены
уровни лактата в сыворотке (< 4 ммоль/л), причем клинические симптомы отсутствуют
или выражены слабо. Тяжелый лактацидоз может развиться внезапно, без
предшествовавшего повышения уровня лактата в крови. Таким образом, уровень лактата
не служит прогностическим фактором в отношении лактацидоза и прослеживать его не
имеет смысла (Brinkman 2000, Vrouenraets 2002). Если же появляются симптомы
лактацидоза — тошнота, рвота, слабость, быстрое похудание, желудочно-кишечные
расстройства, одышка — уровень лактата следует определить немедленно. Следить за
уровнем лактата следует также у беременных, получающих НИОТ, и пациентов, которые
возобновили прием НИОТ после перерыва из-за лактацидоза (Carr 2003).
При уровне лактата 2—5 ммоль/л рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом и
регулярно повторять обследование (см. Brinkman 2001). При появлении устойчивости к
НИОТ схему терапии меняют, например заменяют ставудин/диданозин на абакавир,
зидовудин или тенофовир (если нет устойчивости к этим препаратам). При уровне лактата
5 ммоль/л и более, НИОТ отменяют сразу и назначают поддерживающее лечение: в
частности, коррекцию ацидоза. Смертность при уровне лактата >10 ммоль/л составляет
около 80% [Carr 2001, Carr 2003, Falco 2002, Vrouenraets 2002].
Для лечения лактацидоза с небольшим успехом применяются различные препараты,
включая витамины группы B, кофермент Q10, аскорбиновую кислоту и левокарнитин.
Однако в клинических исследованиях польза такого лечения пока не доказана, а
имеющиеся данные ограничены несколькими наблюдениями. В одном из них описаны
хорошие результаты у 6 пациентов при в/в введении витаминов группы B (тиамин 100 мг,
рибофлавин 20 мг, никотинамид 200 мг, пиридоксин 20 мг, декспантенол 20 мг) плюс
левокарнитин 1000 мг 2 раза в сутки [Brinkman, 2000]. Эти препараты вводят внутривенно
до снижения уровня лактата до уровня менее 3 ммоль/л, после чего переходят на прием
внутрь. Уровень лактата возвращается к норме в среднем в течение 8 недель после отмены
препарата. Новое перспективное средство — препараты уридина (Walker 2003, Walker
2004) (см. главу «Митохондриальная токсичность аналогов нуклеозидов»).



Панкреатит
Панкреатит развивается почти у 7% больных, принимающих диданозин. В редких случаях
панкреатит вызывают ставудин, ламивудин и зальцитабин. Особенно высок риск
панкреатита на фоне сочетания диданозина и ставудина или диданозина и тенофовира.
Риск повышается также при употреблении алкоголя и приеме пентамидина.
Каким образом диданозин провоцирует развитие панкреатита неясно, предполагают что
патогенез связан с метаболизмом препарата по пуриновому пути (Moyle 2004).
Значительные взаимодействия диданозина с тенофовиром приводят к повышению
концентрации диданозина в плазме на 40%. Описаны случаи тяжелого, иногда
смертельного панкреатита при одновременном лечении диданозином и тенофовиром. В
связи с этим больным, с массой тела менее 60 кг, у которых нарушена функция почек или
которые принимают лопинавир/ритонавир, не следует диданозин и тенофовир назначать
одновременно (см. раздел, посвященный лопинавиру) (Blanchard 2003, Martinez 2004).
Панкреатит, вызванный антиретровирусными препаратами, не отличим от панкреатита
другой этиологии ни по клиническим, ни по лабораторным проявлениям.
Антиретровирусные препараты следует отменить немедленно. Лечение такое же как при
панкреатите другой этиологии. Обычно и клинические, и лабораторные нарушения
быстро проходят (Carr 2001). Препарат, вызвавший панкреатит, никогда нельзя назначать
повторно. Больным, у которых в анамнезе был панкреатит любой этиологии, диданозин
противопоказан.

Асептический некроз
Асептический некроз развивается примерно у 0,4% ВИЧ-инфицированных, т.е.
значительно чаще, чем у населения в целом (Cheonis 2002). Предполагаемую связь с
приемом ингибиторов протеазы подтвердить затруднительно (Miller 2002, Loiseau-Peres
2002). Факторы риска асептического некроза — злоупотребление алкоголем,
гиперлипидемия, прием глюкокортикоидов, повышенная свертываемость крови,
гемоглобинопатии, травма, курение, хронический панкреатит. Риск асептического некроза
от вирусологической нагрузки не зависит (Miller 2002, Mondy 2003).
Чаще всего асептический некроз поражает головку бедренной кости, реже — головку
плечевой кости. Сначала появляются жалобы на боль при нагрузке на пораженный сустав;
постепенно за несколько дней или недель боль усиливается. Иногда болезнь сначала
никак не проявляется, а потом внезапно возникает сильная боль и ограничивается
подвижность. Некроз головки бедренной кости сопровождается болью в бедре или паху,
иррадиирующей в колено.
Всех пациентов, получающих ВААРТ, и особенно имеющих дополнительные факторы
риска (прием глюкокортикоидов), при появлении боли в бедре нужно пристально
наблюдать. Даже при умеренной боли в кости или суставе следует не откладывая
выполнить МРТ (по сравнению с рентгенографией МРТ более чувствительный метод).
Ранняя диагностика и лечение могут уберечь пациента от боли, обездвиженности и
операции.
При подтверждении диагноза, пациента как можно скорее направляют к хирургу-
ортопеду. Для уменьшения боли и сохранения кости и сустава существуют разные методы
лечения, которые выбирают исходя из стадии заболевания, локализации и тяжести
поражения. На ранних стадиях бывает достаточно ограничения нагрузки на конечность с
помощью костылей. С успехом применяется хирургическая декомпрессия головки или
шейки бедренной кости: сверлят несколько отверстий, через которые прорастают новые
сосуды, в результате чего снижается давление внутри кости. На более поздних стадиях
шансы на успех лечения тем меньше, чем больше площадь некроза. Еще один способ
лечения — остеотомия — имеет тот недостаток, что требует длительной иммобилизации.
В тяжелых случаях приходится прибегать к полному эндопротезированию.
Необходимо выявить и устранить факторы риска, в частности, по возможности отменить
глюкокортикоиды. Данных в пользу пересмотра терапии с исключением из нее
ингибиторов протеазы, недостаточно (Mondy 2003). Рекомендуется физиотерапия. Для
обезболивания препаратами первого ряда служат нестероидные противовоспалительные
средства (например, ибупрофен) (Cheonis 2002).

Остеопения и остеопороз
У ВИЧ-инфицированных плотность костной ткани ниже, чем у населения в целом
(Loiseau – Peres 2002). Плотность костной ткани оценивают по поглощению
рентгеновских лучей (например, при двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии,
DEXA) или ультразвуковых волн. Результат выражают в стандартных отклонениях от
среднего значения плотности костной ткани у молодых здоровых лиц. Показатели от –1 до
–2,5 стандартных отклонений расценивают как остеопению, показатели выше –2,5
стандартных отклонений — как остеопороз.
Помимо ВИЧ-инфекции, в патогенезе остеопении играют роль такие факторы как
нарушение питания, снижение слоя жировой ткани, лечение глюкокортикоидами,
гипогонадизм, иммобилизация и прием ингибиторов протеазы и НИОТ. Остеопения и
остеопороз часто протекают бессимптомно. Остеопороз чаще захватывает позвонки, кости
предплечья и бедренные кости.
Всем больным СПИДом показаны следующие исследования: рентгенография поясничного
отдела позвоночника в стандартных переднезадней и боковой проекциях, двухфотонная
рентгеновская абсорбциометрия для измерения плотности костной ткани поясничного
отдела позвоночника и бедренных костей, биохимический анализ крови с определением
уровней кальция и фосфатов и активности щелочной фосфатазы. При остеопении
назначают витамин D, 1000 МЕ/сут, и богатую кальцием диету (или препараты кальция в
таблетках в дозе 1200 мг/сут). Пациентам рекомендуют физические упражнения и
воздержание от курения и алкоголя. При остеопорозе дополнительно можно назначить
аминодифосфонаты. Поскольку тестостерон угнетает действие остеокластов,
рекомендуется лечить гипогонадизм (Cheonis 2002, Cheonis 2000, Mondy 2003, Tebas
2000).

Учащение кровотечений у больных гемофилией
У ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией A или B, при лечении ингибиторами
протеазы возможно учащение спонтанных кровоизлияний в суставы и мягкие ткани.
Отмечены редкие случаи внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений.
Причины этих осложнений не известны (обзор: Wilde 2000).
Побочные эффекты отдельных препаратов
Энфувиртид (T-20)
Типичный побочный эффект энфувиртида — реакция в месте инъекции препарата,
которая проявляется эритемой, уплотнением, образованием узла, зудом, экхимозами,
болью и неприятными ощущениями. Хотя эта реакция возникает у всех больных, обычно
она протекает легко и редко препятствует лечению — из-за нее лечение прекращают
только 3—7% больных (Arasteh 2004, Lazzarin 2003). Врач и больной должны
использовать методы профилактики и лечения местных реакций. Правильная техника
инъекции (в том числе соблюдение асептики) и чередование мест введения (табл. 1) могут
быть самыми эффективными способами сокращения частоты и тяжести местных реакций,
а также их осложнений, включая инфекции. Правильное лечение помогает ослабить
местную реакцию (табл. 2, Clotet 2004, Buhk 2004).
Таблица 2. Методы профилактики и лечения реакций в месте введения энфувиртида и
других побочных эффектов, связанных с введением препарата (Clotet 2004).
Правильная техника инъекции
Раствор для инъекции должен быть комнатной температуры.
Следует избегать введения препарата в мышцу, для этого иглу следует вводить
под углом 45—90 градусов в зависимости от телосложения больного.
Препарат следует вводить медленно.
Соблюдать меры асептики (мыть руки, использовать перчатки, протирать место
инъекции и крышку флакона спиртом, не касаться иглы).
Избегать инъекций в места, куда уже вводился препарат; для этого перед
инъекцией убедиться, что в этом месте нет подкожных уплотнений.
Избегать инъекций в места с уплотнениями и эритемой.
Не делать инъекций в области пояса.
Чередовать области инъекций (живот, бедра, плечи), никогда не делать две
инъекции в одну и ту же область подряд.
После введения препарата осторожно помассировать место инъекции.

Лечение местной реакции
1. Боль в месте инъекции
Местный анестетик (например, лидокаиновый гель).
Анальгетики внутрь перед инъекцией (например, ибупрофен или метамизол).
Снизить чувствительность перед инъекцией, положив лед.

2. Зуд
Антигистаминные средства внутрь.
Смягчающие кремы или лосьоны (не содержащие алкоголя и отдушек).



Другой побочный эффект, отмеченный в исследовании TORO через 48 недель лечения
энфувиртидом, заключается в учащении бактериальных пневмоний (вызванных
грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами). Причина этого не ясна.
Таким образом, больные, получающие энфувиртид, должны наблюдаться на предмет
пневмонии (Clotet 2004, Tashima 2003).
Больные, получающие энфувиртид и собирающиеся в поездку в другие страны, должны
быть готовы к вопросам о веществе для инъекций. Чтобы избежать неприятных ситуаций,
желательно взять с собой медицинский сертификат, в котором будет указано, что больной
получает инъекционную терапию.


Индинавир
Паронихия на руках и ногах и вросший ноготь — типичные побочные эффекты
индинавира, которые возникают у 4—9% больных. Кроме того, примерно у 30% больных,
получающих индинавир, обнаруживаются 2 и более заболеваний кожи и слизистых, в
частности сухость кожи, хейлит, выпадение волос и алопеция, по типу побочных
эффектов ретиноидов. Индинавир — единственный антиретровирусный препарат,
вызывающий характерные для ретиноидов побочные эффекты; предполагается, что он
влияет на метаболизм ретинола. Связи с полом, возрастом и иммунным статусом не
отмечено, но обнаружена зависимость от сывороточного уровня индинавира. У больных с
кожными побочными эффектами имеет смысл определить сывороточный уровень
индинавира в плазме, чтобы при необходимости скорректировать дозу препарата.
Эти побочные эффекты обычно нетяжелые, поэтому прекращать лечение обычно не
требуется. Паронихия может сопровождаться сильной болью; в некоторых случаях отмена
индинавира может избавить пациента от хирургического вмешательства, поскольку
паронихия при этом проходит и больше не рецидивирует (Garcia-Silva 2002).

Литература
1. Aarnoutse RE, Wasmuth JC, Faetkenheuer G, et al. Administration of indinavir and low-dose ritonavir (800/100 mg twice daily) with food reduces nephrotoxic peak plasma levels of indinavir. Antivir
Ther. 2003; 8:309-14. http://amedeo.com/lit.php?id=14518700
2. Abrescia N, D'Abbraccio M, Figoni M, et al. Fulminant hepatic failure after the start of an efavirenz-based HAART regimen in a treatment-naive female AIDS patient without hepatitis virus co-infection. J
Antimicrob Chemother 2002; 50:763-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12407142
3. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, et al. Self-reported symptoms and medication side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune
Defic Syndr 2001; 28:445-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11744832
4. Antoniou T, Park-Wyllie LY, Tseng AL. Tenofovir: a nucleotide analog for the management of human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy. 2003; 23:29-43.
http://amedeo.com/lit.php?id=12523458
5. Arasteh K, Lazzarin A, Clotet B, et al. TORO: 96 week virological and immunological response and safety evaluation of enfuvirtide with an optimized background regimen. The 15th Int. AIDS Conf.,
Bangkok 2004, abstract no. MoOrB1058.
6. Barrios A, Garcia-Benayas T, Gonzalez-Lahoz J, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:960-3. http://amedeo.com/lit.php?id=15060449
7. Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts. Clin Infect Dis 2004; 38:S49-55. http://amedeo.com/lit.php?id=14986275
8. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, et al. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001; 32:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11118391
9. Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37:e57-62. http://amedeo.com/lit.php?id=12942419
10. Bonnet F, Bonarek M, Morlat P, et al. Risk factors for lactic acidosis in HIV-infected patients treated with nucleoside reverse-transcriptase inhibitors: a case-control study. Clin Infect Dis 2003; 36:1324-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=12746780
11. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-Johnson syndrome associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:902. http://amedeo.com/lit.php?id=12228837
12. Boubaker K, Sudre P, Bally F, et al. Changes in renal function associated with indinavir. AIDS 1998; 12:F249-54. http://amedeo.com/lit.php?id=9875572
13. Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffmann R, et al. Treatment of nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS 2000; 14:2801-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11125906.
14. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001; 15:795-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11371695.
15. Buhk T. Einsatz von Fusionsinhibitoren. In: Hoffmann C, Jager H (Hrsg.): AIDS Kongressband der Munchner AIDS-Tage 2004. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie, 2004.
16. Bushen OY, Davenport JA, Lima AB, et al. Diarrhea and reduced levels of antiretroviral drugs: improvement with glutamine or alanyl-glutamine in a randomized controlled trial in northeast Brazil. Clin
Infect Dis 2004; 38:1764-70. http://amedeo.com/lit.php?id=15227625
17. Busti AJ, Hall RG, Margolis DM. Atazanavir for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy. 2004; 24:1732-47. http://amedeo.com/lit.php?id=15585441
18. Butt AA. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. AIDS Read 2003; 13:344-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12889452.
19. Callens S, De Roo A, Colebunders R. Fanconi-like syndrome and rhabdomyolysis in a person with HIV infection on highly active antiretroviral treatment including tenofovir. J Infect 2003; 47:262-3.
http://amedeo.com/lit.php?id=12963392.
20. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001; 356:1423-30. http://amedeo.com/lit.php?id=11052597
21. Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis and lactic acidaemia. Lancet 2001; 357:1412-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11356442
22. Carr A. Lactic acidemia in infection with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36:S96-S100. http://amedeo.com/lit.php?id=12652378
23. Carr A. Toxicity of antiretroviral therapy and implications for drug development. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:624-34. http://amedeo.com/lit.php?id=12904812
24. Chesney MA, Ickovics JR, Chambers DB, et al. Self-reported adherence to antiretroviral medications among participants in HIV clinical trials: the AACTG adherence instruments. Patient Care
Committee & Adherence Working Group of the Outcomes Committee of the Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG). AIDS Care 2000; 12:255-66. http://amedeo.com/lit.php?id=10928201
25. Cheonis N. Osteonecrosis and HIV Disease. BETA 2002; 15:22-9. http://www.sfaf.org/treatment/beta/b49/b49osteonecrosis.html
26. Cheonis N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA 2001; 14:26-34. http://hiv.net/link.php?id=17 + http://amedeo.com/lit.php?id=11785482
27. Chirouze C, Hustache-Mathieu L, Rougeot C, et al. Risk factors for Abacavir-induced hypersensibility syndrome in the "real world". Pathol Biol (Paris). 2004;52:529-33.
http://amedeo.com/lit.php?id=15531117
28. Clark SJ, Creighton S, Portmann B, et al. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases. J Hepatol 2002, 36:295-301. http://amedeo.com/lit.php?id=11830344
29. Clay PG. The abacavir hypersensitivity reaction: a review. Clin Ther 2002; 24:1502-14. http://amedeo.com/lit.php?id=12462283
30. Clotet B, Raffi F, Cooper D, et al. Clinical management of treatment-experienced, HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004; 18:1137–
1146.http://amedeo.com/lit.php?id=15166529
31. Coca S, Perazella MA. Rapid communication: acute renal failure associated with tenofovir: evidence of drug-induced nephrotoxicity. Am J Med Sci 2002; 324:342-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=12495304
32. Creput C, Gonzalez-Canali G, Hill G, et al. Renal lesions in HIV-1-positive patient treated with tenofovir. AIDS 2003;17:935-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12660548
33. Dailly E, Billaud E, Reliquet V, et al. No relationship between high nevirapine plasma concentration and hepatotoxicity in HIV-1-infected patients naive of antiretroviral treatment or switched from
protease inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2004 ; 60:343-8. http://amedeo.com/lit.php?id= 15156302
34. d'Arminio Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naive patients.
I.CO.N.A. Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naive Patients. AIDS 2000; 14:499-507. http://amedeo.com/lit.php?id=10780712
35. De Jesus E, Herrera G, Teofilo E et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=15472858

<< Предыдущая

стр. 3
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>