стр. 1
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Данный документ переведен и адаптирован Американским
международным союзом здравоохранения (АМСЗ) при
поддержке Агентства США по международному развитию
(АМР США). Настоящий документ входит в Библиотеку
Инфосети «Здоровье Евразии» www.eurasiahealth.org/.

Ресурсы «Здоровья Евразии» предоставляются бесплатно и могут
свободно распространяться. Электронную версию настоящего
документа можно размещать на других сайтах только для
некоммерческих целей, без изменения содержания, с обязательным
указанием Инфосети «Здоровье Евразии» в качестве источника,
уведомлением электронной почтой по адресу library@eurasiahealth.org
и включением ссылки на сайт «Здоровья Евразии»
(www.eurasiahealth.org). Взимать плату за доступ к материалам
«Здоровья Евразии» запрещается.

АМСЗ и «Здоровье Евразии» не отвечают за мнения, изложенные в
данном документе. Ответственность за интерпретацию и
использование этого материала всецело лежит на читателе. АМСЗ и
«Здоровье Евразии» не несут ответственности за какие бы то ни было
ошибки, пропуски и другие возможные проблемы, связанные с данным
документом.

Перевод осуществлён компанией EnRus (http://www.enrus.ru/),
Москва, 2005 г.




Другие материалы по ВИЧ/СПИДу можно найти на сайте
www.eurasiahealth.org/aids/eaknl
Глава 7
Липодистрофический синдром
Джордж Беренс, Райнхолд Шмидт


Введение
Среди побочных эффектов антиретровирусной терапии липодистрофический синдром
занимает особое место. Он не только часто встречается, но и представляет серьезную
угрозу для сердечно-сосудистой системы из-за метаболических нарушений, последствия
которых в точности пока неизвестны. Кроме того, согласно ряду исследований,
изменение телосложения отрицательно сказывается на жизни пациентов и приводит к
плохому соблюдению режима терапии. Несмотря на всю клиническую важность
липодистрофического синдрома, его патогенез, профилактика, диагностика и лечение
изучены явно недостаточно. Те сведения о патогенезе, которые имеются на сегодняшний
день, указывают на его сложность: свой вклад вносят и ВИЧ-инфекция, и ее лечение, и
особенности организма. Отсутствие четкого определения липодистрофического
синдрома отражает непостоянство его клинических проявлений с одной стороны и
усложняет диагностику и сравнительные клинические исследования с другой. Успехи в
лечении и профилактике этого синдрома пока невелики. Рекомендации обычно
включают диету, повышение физической активности, смену антиретровирусных
препаратов (ингибиторов протеазы на ННИОТ или ставудина на зидовудин или
абакавир) и в качестве последнего средства — метаболически активные препараты.
Далее мы рассмотрим патогенез, диагностику и лечение липодистрофического
синдрома.

Клиническая картина
Изначально термин липодистрофия применялся для состояний с местной или
генерализованной атрофией подкожной жировой ткани. Не связанные с ВИЧ-инфекцией
формы липодистрофии (например, врожденная генерализованная и семейная
сегментарная) встречаются очень редко. Для этих форм характерны множественные
метаболические нарушения, плохо поддающиеся лечению. В контексте ВИЧ-инфекции
липодистрофическим синдромом стали называть аномальное распределение жировых
отложений в сочетании с метаболическими нарушениями у ВИЧ-инфицированных
пациентов, получающих ингибиторы протеазы (Carr et al., 1998). Впоследствии к
липодистрофическому синдрому стали относить и другие нарушения, в частности
остеопению и повышение уровня лактата в крови. Однако до сих пор единые
диагностические критерии липодистрофического синдрома у ВИЧ-инфицированных так
и не разработаны, поэтому этот диагноз часто трактуется по-разному. Наконец,
перераспределение жира — это изменчивый симптом, проявления и выраженность
которого могут варьировать со временем. В большинстве случаев диагноз липоатрофии
ставится уже при значительной потере подкожной жировой клетчатки.
Как уже сказано, липодистрофический синдром при ВИЧ-инфекции включает как
клинические, так и метаболические нарушения. Наиболее заметный клинический
симптом — атрофия подкожного жира (липоатрофия) на лице (вокруг глаз, на висках),
конечностях и ягодицах. Проспективные исследования показали, что увеличение
жировой клетчатки в первые месяцы антиретровирусной терапии сменяется ее
постепенной утратой в последующие годы (Mallon et al. 2003). Атрофия жировой ткани
на лице и конечностях может сочетаться с избытком висцерального жира, при этом
возможны легкие желудочно-кишечные нарушения. Количество висцерального жира
увеличивается в начале лечения, а затем остается стабильным (Mallon et al. 2003).
Висцеральное ожирение как единственное проявление аномального распределения
жировой ткани при ВИЧ-инфекции встречается редко. Отложение жира возможно также
на шее и затылке («бычий горбик»), в мышцах и печени. ВИЧ-инфицированные
женщины могут предъявлять жалобы на болезненное увеличение молочных желез, что
тоже относится к проявлениям липодистрофии. Является ли гинекомастия у ВИЧ-
инфицированных мужчин проявлением липодистрофического синдрома — пока не ясно.
Накапливается все больше данных о том, что липоатрофия, ожирение туловища и их
сочетание имеют разный патогенез.
Распространенность липодистрофического синдрома по данным популяционных
исследований оценивается в 30—50%. В проспективном исследовании, продолжавшемся
18 месяцев от начала терапии, распространенность этого осложнения составила 17%
(Martinez et al. 2001). Липодистрофия (липоатрофия в особенности) возможна при
лечении любыми комбинациями антиретровирусных препаратов, но чаще наблюдается
при лечении схемами, содержащими аналоги нуклеозидов и ингибиторы протеазы. Риск
липодистрофии растет с продолжительностью лечения, возрастом пациента и степенью
иммунодефицита. Липодистрофия встречается как на ранних, так и поздних стадиях
ВИЧ-инфекции и даже после постконтактной профилактики. Липодистрофия возможна
и у детей; как и у взрослых, перераспределение жировой ткани у них становится
заметным вскоре после начала антиретровирусной терапии или перехода на новую
схему. Отдельные компоненты липодистрофического синдрома у разных больных
развиваются по-разному. Атрофия подкожной жировой клетчатки наблюдается только
при лечении НИОТ, однако при сочетании НИОТ с ингибиторами протеазы развивается
быстрее. Из аналогов нуклеозидов чаще всего липоатрофию вызывает ставудин,
особенно если он сочетается с диданозином. У больных, ранее не получавших АРТ,
тенофовир в сочетании с ламивудином и ифавиренцем вызывает меньшую атрофию
жировой ткани на ногах, чем ставудин в такой же комбинации (Gallant et al 2004).
Описаны единичные случаи характерных для липодистрофии изменений внешнего вида
ВИЧ-инфицированных, не получавших антиретровирусных препаратов.
Очень часто описанным выше изменениям внешности сопутствует комплекс
метаболических нарушений. К ним относятся периферическая и печеночная
инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия,
сахарный диабет II типа, гиперхолестеринемия, повышение уровня свободных жирных
кислот и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Нередко эти
метаболические нарушения появляются и нарастают до того, как станет заметным
перераспределение жировой ткани. Частота инсулинорезистентности и нарушения
толерантности к глюкозе в разных публикациях составляет от 20 до 50%, в зависимости
от характера исследования и методов измерения. Сахарный диабет развивается реже —
в 1—6% случаев. У больных с липодистрофией отмечается самая высокая частота
метаболических нарушений.
Гиперлипидемия — частый побочный эффект антиретровирусной терапии, особенно
при лечении схемами, включающими ингибиторы протеазы. Уровень ЛПВП у многих
ВИЧ-инфицированных снижен уже на момент начала терапии и на фоне
антиретровирусных средств не меняется. Самое распространенное нарушение
липидного профиля — гипертриглицеридемия, в отдельности или в сочетании с
гиперхолестеринемией. Липидные показатели обычно достигают плато и
стабилизируются через несколько недель от начала терапии или смены схемы.
Гиперлипидемию могут вызывать все ингибиторы протеазы, хотя и в разной степени.
Например есть данные, что атазанавир (Реятаз®) чаще вызывает дислипидемию и
инсулинорезистентность. Ритонавир (Норвир®), наоборот, часто вызывает
гипертриглицеридемию, причем ее риск зависит от уровня препарата в крови.
Лекарственные дислипидемии характеризуются повышением уровня липопротеидов
низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Уточнение липидного профиля показало повышение уровней аполипопротеидов B, CIII
и E. У получавших ингибиторы протеазы отмечено повышение уровней липопротеида
А. При лечении ифавиренцем (Сустива®) возможна легкая гиперхолестеринемия, а при
лечении невирапином (Вирамун®) уровни холестерина повышаются редко. Схемы со
ставудином вызывают раннее и статистически значимое повышение уровней
триглицеридов и холестерина. Важно отметить, что ВИЧ-инфекция сама по себе может
вызывать нарушения липидного обмена. При прогрессировании заболевания уровни
общего холестерина и ЛПВП снижаются, а триглицеридов — повышаются.
Гипертриглицеридемия связана, по-видимому, с повышением уровней цитокинов (ФНО-
?, интерферона ?) и усилением липогенеза наряду с нарушением способности к
снижению постпрандиального уровня триглицеридов.
В последнее время в рамках липодистрофического синдрома были описаны различные
новые симптомы, в том числе сухость кожи, вросший ноготь, асептический некроз
головки бедренной кости, остеопения и остеопороз. Их патогенетическая связь с
перераспределением жира и метаболическими нарушениями во многом остается не
ясной. Имеется ли она на самом деле, или эти нарушения вызваны своими,
независимыми, причинами — покажут дальнейшие исследования.


ВААРТ, липодистрофический синдром и риск сердечно-
сосудистых заболеваний
Ситуация с перераспределением жира и нарушениями обмена глюкозы и жиров близка к
так называемому «метаболическому синдрому» у ВИЧ-отрицательных пациентов. Этот
синдром включает ожирение туловища, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию,
гиперлипидемию (повышенные уровни ЛПНП и триглицеридов и низкий уровень
ЛПВП) и повышение свертываемости крови. Принимая во внимание высокую частоту
сердечно-сосудистых осложнений на фоне этого метаболического синдрома, все
большие опасения вызывает возможный риск инфаркта миокарда у ВИЧ-
инфицированных, получающих антиретровирусную терапию. Эти опасения
подкрепляются данными о развитии артериальной гипертонии при ВААРТ (Seaberg et al.
2005) и сопутствующих факторах риска: высокой долей курильщиков среди ВИЧ-
инфицированных и повышенными уровнями тканевого активатора плазминогена и его
ингибитора типа 1 у пациентов с липодистрофией. Хотя многие из проведенных
исследований (в основном ретроспективных) не смогли прийти к какому-либо четкому
заключению, последние данные крупного международного исследования D:A:D
уверенно свидетельствуют о повышении относительного риска инфаркта миокарда на
27% в течение первых 7 лет ВААРТ (Friis-Muller et al. 2003). Однако следует отметить,
что по данным этого же исследования, пожилой возраст, мужской пол, курение,
сахарный диабет и ИБС в анамнезе сопряжены с более высоким риском сердечно-
сосудистых осложнений, чем ВААРТ. Хотя риск сердечно-сосудистых осложнений в
исследовании D:A:D со временем усиливался, после устранения факторов риска
вероятность инфаркта миокарда со временем снизилась (Sabin et al. 2005). В нескольких
исследованиях для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений с помощью УЗИ
измеряли толщину интимы-медии сонных артерий и оценивали функцию эндотелия. В
некоторых из этих исследований была обнаружена связь между выявленными при УЗИ
отклонениями (например, недостаточным расширением сосудов в ответ на изменение
кровотока) и приемом ингибиторов протеазы или наличием дислипидемии (Currier et al.
2003). Пока не будут получены отдаленные результаты, окончательные выводы делать
рано. Хотя по некоторым данным на фоне ВААРТ повышена заболеваемость ИБС,
польза антиретровирусной терапии несомненна: современные схемы терапии успешно
подавляют репликацию вируса, улучшают функции иммунной системы и снижают
число осложнений и смертность при ВИЧ-инфекции. Однако риск ИБС нельзя оставлять
без внимания: очевидно, что перед началом ВААРТ или сменой схемы терапии
необходимо тщательно оценивать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Для снижения риска ИБС у населения в целом разработаны различные рекомендации
(например, рекомендации Национальной образовательной программы по
гиперхолестеринемии), в которых учтены различные факторы риска. Некоторые
специалисты считают, что эти рекомендации по снижению риска ИБС должны
распространяться и на ВИЧ-инфицированных (Dube et al. 2000, Schambelan et al. 2002,
Grinspoon & Carr 2005). С помощью этих рекомендаций общий риск ИБС у ВИЧ-
инфицированных можно оценить по конкретным факторам риска с помощью
Фреймингемской формулы. Прогнозирование ИБС по этой формуле имеет некоторые
недостатки. Десятилетний риск ИБС определяется по индивидуальным уровням липидов
в прошлом и ожидаемым уровням в будущем (точнее они оцениваются по площади под
кривой сывороточной концентрации). Однако у многих ВИЧ-инфицированных, которые
получают лечение, 10-летняя кривая гиперлипидемии отличается от кривой
«нормальной популяции» из-за частой замены терапии, которая может привести к
снижению общего холестерина, повышению ЛПВП и снижению риска атеросклероза.
Таким образом, значимость такой оценки отдаленного риска ИБС у молодых больных с
непостоянным уровнем липидов и меняющимися схемами терапии еще предстоит
оценить.
Очевидно, что необходимы дополнительные клинические исследования, которые
покажут, применимы ли эти рекомендации к ВИЧ-инфицированным и оправдано ли у
них использование гиполипидемических средств. Самая важная оговорка — это
неполнота сведений о взаимодействиях гиполипидемических и антиретровирусных
средств: пока проведены лишь небольшие предварительные исследования. В
дальнейшем сочетание первичных и лекарственных факторов риска ИБС будет
привлекать все больше внимания, поскольку со снижением числа осложнений и
смертности будет расти продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных, а с ней и
такой фактор риска ИБС, как возраст.

Патогенез
Чтобы патогенез липодистрофического синдрома был более понятным, лучше
рассматривать его компоненты в отдельности: перераспределение жира, нарушения
липидного обмена, нарушения углеводного обмена. Да и по сути синдром похож скорее
на смесь самостоятельных — как по проявлениям, так и, возможно, по происхождению
— элементов, нежели на единое целое. Исследования последних лет позволили сделать
два фундаментальных вывода. Во-первых, липоатрофия и накопление жировой ткани
имеют абсолютно разные или общие лишь отчасти причины. Во-вторых, препараты
разных групп (НИОТ, ННИОТ, ИП) и даже одной группы тоже имеют, возможно, в чем-
то и общие, но самостоятельные механизмы липодистрофического синдрома, которые
усиливают друг друга.
НИОТ и липодистрофия
Перераспределение жира у пациентов, получающих только НИОТ, и у пациентов,
получающих ИП, происходит по-разному. НИОТ (особенно ставудин и диданозин)
вызывают в основном атрофию жировой ткани на конечностях и лице. Увеличение
жировой клетчатки внутренних органов, хотя и описано в нескольких исследованиях,
было незначительным и существенно меньшим чем при лечении ИП. Обычно при
лечении НИОТ наблюдается лишь небольшое повышение уровня триглицеридов в
крови, поэтому влияние этой группы препаратов на липидный обмен, по-видимому,
невелико. Повышение после еды уровня свободных жирных кислот у пациентов с
липодистрофией, а также данные исследований in vitro натолкнули на мысль о том, что
НИОТ нарушают функцию белков, связывающих жирные кислоты (эти белки
необходимы для захвата жирных кислот клетками и внутриклеточного транспорта).
Примечательно, что когда ставудин (Зеритt®) добавляли к ИП, дальнейшего повышения
уровней общего холестерина и триглицеридов не было.
Известно, что при длительном применении НИОТ оказывают токсическое действие на
митохондрии. Клинически это проявляется жировой дистрофией печени, выраженным
повышением уровня лактата в крови и полинейропатией. В качестве объяснения этим
нарушениям была выдвинута гипотеза о связывании нуклеозидных аналогов с
митохондриальной ДНК-полимеразой ?; в дальнейшем эта гипотеза была перенесена и
на патогенез липоатрофии на фоне НИОТ (Brinkmann et al. 1999). Энергетический обмен
всех метаболически активных клеток, необходимый для их нормального
функционирования, возможен только при постоянной репликации митохондриальной
ДНК. Этот процесс, в свою очередь, требует участия фермента ДНК-полимеразы ? и
нуждается в постоянном притоке нуклеозидов. Митохондриальная ДНК-полимераза ?
обладает также активностью обратной транскриптазы, с чем, по-видимому, и
объясняется связывание митохондриальной ДНК-полимеразы с НИОТ. В экспериментах
показано, что захват НИОТ митохондриями, последующее фосфорилирование и
встраивание НИОТ в ДНК возможны только при определенных параметрах
фармакодинамики. Эти параметры (активность тимидинкиназы, специфичность
транспортных систем мембран митохондрий к нуклеотидам и другие) у зидовудина и
ставудина несомненно отличаются, чем отчасти и объясняется более высокая частота
липоатрофии при лечении ставудином. Нарушение функции митохондрий при лечении
НИОТ объясняют следующей цепью событий: конкурентное ингибирование ДНК-
полимеразы, встраивание в митохондриальную ДНК и нарушение ее репликации,
дисфункция митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования
и индукция апоптоза. В нескольких исследованиях показано, что угнетение репликации
митохондриальной ДНК и структурные изменения митохондрий могут приводить к
усилению апоптоза в липоцитах подкожной клетчатки. Хотя эксперименты
подтверждают уязвимость жировой ткани к митохондриальной токсичности, каков на
самом деле вклад повреждения митохондрий в перераспределение жира — пока не ясно.
В то же время, повреждение митохондрий является общепризнанной причиной других
побочных эффектов НИОТ — миопатии, повышения уровня лактата в крови,
мелкокапельной и крупнокапельной жировой дистрофии печени с лактацидозом (Nolan

стр. 1
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>