<< Предыдущая

стр. 2
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

& Mallal 2004).
Ингибиторы протеазы и липодистрофия
Ингибиторы протеазы (ИП) вызывают большинство метаболических нарушений,
связанных с липодистрофическим синдромом. Имеются многочисленные сообщения о
повышении уровней триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП после назначения ИП (Walli et al.
1998). После отмены ИП или замены их на абакавир (Зиаген®) или невирапин
(Вирамун®), эти показатели значительно улучшались. Гиперлипидемии нередко
сопутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность.
Исследования in vitro позволяют предполагать, что такие ИП как саквинавир
(Инвираза®/Фортоваза®), индинавир (Криксиван®) и ритонавир (Норвир®)могут
подавлять протеосомальное расщепление аполипопротеида B, что приводит к его
накоплению в клетке и избыточному высвобождению в ответ на свободные жирные
кислоты (Liang et. 2001). В исследованиях in vivo с помощью стабильных изотопов было
показано значительное увеличение оборота свободных жирных кислот в сочетании с
усилением липолиза и снижением метаболизма ЛПОНП и хиломикронов (Shekar et al.
2002). Эти изменения наводят на мысль о нарушении влияния инсулина на
постпрандиальный липидный обмен, поскольку в норме инсулин подавляет липолиз с
одной стороны, и стимулирует захват свободных жирных кислот, синтез триглицеридов
и окисление жиров в пользу утилизации глюкозы с другой.
Пока не ясно, вызвана ли дислипидемия нарушением действия инсулина, или наоборот,
гиперлипидемия служит причиной периферической инсулинорезистентности. Не
исключено, что имеют место оба механизма. Так, было показано, что короткий курс
некоторых ИП (например, индинавира) может вызвать инсулинорезистентность без
изменения липидного профиля (Noor et al., 2001; Noor et al. 2002), а другие ИП (в
частности, ритонавир) вызывают гипертриглицеридемию вследствие повышенного
образования триглицеридов в печени, но без выраженных нарушений обмена глюкозы
(Purnell et al. 2000). Однако сравнительных клинических исследований, которые бы
оценили связь различных ИП с инсулинорезистентностью, пока не проводилось.
Есть основания предполагать, что нарушение липидного обмена — особенно
повышение уровней свободных жирных кислот — вносит существенный вклад в
инсулинорезистентность скелетных мышц и печени, вероятно вследствие повышенного
накопления липидов в этих органах (Gan et al., 2002). Исходя из этого предположения,
висцеральное ожирение может отражать приспособление организма к повышению
уровней свободных жирных кислот и попытку ослабить липотоксическое действие на
другие органы.
Эксперименты in vitro показали, что почти все ИП способны вызывать
инсулинорезистентность липоцитов. Кратковременное лечение индинавиром вызывало
острую и обратимую периферическую инсулинорезистентность у здоровых
добровольцев на фоне эугликемической гиперинсулинемии. Вероятная причина
инсулинорезистентности — подавление функции мембранного белка-переносчика
глюкозы GLUT-4 — главного транспортного белка, участвующего в стимулированном
инсулином захвате глюкозы клетками человека (Murata et al., 2002). Предполагается, что
ингибирование GLUT-4 обусловлено общим для большинства ИП структурным
компонентом (Hertel et al. 2004). У некоторых пациентов с липодистрофией
инсулинорезистентность отчасти может быть связана с нарушением фосфорилирования
глюкозы (Behrens et al., 2002). Предполагается, что это обусловлено нарушением
инсулин-зависимого подавления липолиза и последующим повышением уровней
свободных жирных кислот (Behrens et al., 2002; van der Valk et al. 2001) и накоплением
липидов в миоцитах. Периферическая инсулинорезистентность может быть причиной
повышения основного обмена при липодистрофии у ВИЧ-инфицированных и
снижением опосредованной инсулином теплопродукции.
Еще одна возможная причина инсулинорезистентности при лечении индинавиром —
угнетение транспорта, процессинга и фосфорилирования белка 1c, связывающегося со
стероид-чувствительными регуляторными элементами (SREBP-1c) (Caron et al., 2001;
Bastard et al., 2002). Этот белок непосредственно, или через рецептор-?, активируемый
пролифераторами пероксисом (PPAR?), регулирует захват и синтез свободных жирных
кислот, дифференцировку и созревание липоцитов и захват ими глюкозы.
Предполагают, что такой же механизм имеет место в патогенезе наследственных форм
липодистрофии. Кроме того, инсулинорезистентность у больных с перераспределением
жира отчасти может быть обусловлена гипоадипонектинемией (Addy et al. 2003).

Диагностика
Из-за отсутствия четких критериев липодистрофического синдрома и неясности его
патогенеза и отдаленных последствий единой тактики диагностики и лечения пока нет.
В обычной практике диагноз ставится на основании жалоб и данных осмотра. В
диагностике помогает стандартная форма сбора данных (Grinspoon & Carr 2005).
Затруднений с диагнозом обычно не возникает, особенно если телосложение пациента
изменилось быстро и значительно. Однако для клинических исследований, особенно
эпидемиологических и популяционных, требуются более объективные методы. Однако
на сегодняшний день нет метода, который был бы достаточно чувствительным,
специфичным и прогностически значимым в выявлении липодистрофического синдрома
у ВИЧ-инфицированных по сравнению с результатами, полученными в контрольной
группе. Недавно в многоцентровом исследовании были предложены и
проанализированы различные объективные критерии, включая возраст, пол, давность и
стадия ВИЧ-инфекции, отношение окружности талии к окружности бедер, анионный
интервал, уровень холестерина ЛПВП, процент жировой массы бедра, отношение
жировой ткани туловища к периферической жировой ткани, отношение висцеральной
жировой ткани к подкожной. Совокупность этих параметров позволяла поставить
диагноз липодистрофии с чувствительностью 79% и специфичностью 80%. Этот метод
довольно трудоемок и требует подробного определения состава тела, к тому же методы
и шкалы, основанные только на клинических или только на лабораторных данных,
позволяют поставить диагноз примерно с такой же точностью (подробнее см.
http://www.med.unsw.edu.au/nchecr).
Измерить распределение жира позволяют несколько методов, каждый из которых имеет
свои недостатки. Среди них двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия (DEXA),
компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и
ультразвуковое исследование (УЗИ). Гораздо проще, безопаснее, дешевле и доступнее
этих методов — антропометрические исследования. Окружность талии и переднезадний
размер тела на уровне талии как самостоятельные показатели более чувствительны и
специфичны, чем отношение окружности талии к окружности бедер. Повторные
измерения толщины жировой складки помогают оценить динамику при длительном
наблюдении за пациентом, однако должны выполняться специалистом.
МРТ, КТ и двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия дифференцируют ткани по их
плотности. Для подсчета количества жировой ткани в разных частях тела и в целом
применяются как изображения отдельных поперечных срезов живота и конечностей (для
оценки подкожной и висцеральной жировой ткани), так и более сложные трехмерные
методики. Недостатки этих методов — это прежде всего дороговизна, необходимость
специального и не всегда доступного оборудования и облучение (при КТ). Поэтому КТ и
МРТ применяют только в особых случаях, например, при выраженном отложении жира
на затылке и шее, для дифференциальной диагностики с тяжелыми заболеваниями и
инфекциями. Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия позволяет оценить
жировую клетчатку конечностей, почти полностью представленную подкожной
жировой тканью, и успешно применяется в эпидемиологических исследованиях. Однако
этот метод не позволяет различить подкожную и висцеральную жировую клетчатку,
поэтому оценить с его помощью висцеральные и подкожные жировые отложения
туловища сложно. Измерение жировых отложений на различных участках тела с
помощью УЗИ (например, на лице) требует специальной подготовки и в обследовании
ВИЧ-инфицированных почти не применяется. Реоплетизмография позволяет оценить
только состав всего тела и в оценке распределения жира не используется.

Таблица 1. ВИЧ-липодистрофия: диагностические критерии и
шкала оценки

Показатели ОШ 95% ДИ p Балл*
Демографи
ческие
Пол мужск 1,0 0
ой
женски 9,33 3,86- < 22
й 22,52 0,001
?40
Возраст 1,0 0
лет
>40 2,02 1,20-3,4 0,008 7
лет
? 4 лет
Давность 1,0 0
ВИЧ-
инфекции
> 4 лет 3,11 1,69-5,71 < 11
0,001
Категория A 1,0 0
по
классифика
ции CDC
B 1,32 0,73-2,39 0,361 3
C 1,92 1,02-3,61 0,043 7
Клинически
е
Отношение 0,1 1,34 1,06-1,69 0,014 Умножить
окружности на 29
талии к
окружности
бедер
Метаболич
еские
Холестерин 0,1 0,87 0,81-0,94 <0,00 Умножить
а ЛПВП ммоль 1 на –14
Анионный 1 1,10 1,04- 0,001 Умножить
интервал ммоль 1,166 на 1
Состав тела
? 0,45
ВЖТ:ПЖТ 1,0 0
0,45- 0,82 0,38-1,76 0,613 -2
0,83
0,83- 1,40 0,62-3,18 0,416 3
1,59
> 1,59 3,70 1,44-9,55 0,007 13
ЖТТ:ЖТК 1,0 1,72 1,12-2,66 0,014 Умножить
на 5

ЖТТ:ЖТН > 21,4 1,0 -16
14,5- 1,27 0,57-2,87 0,559 -14
21,4
8,8- 2,32 1,00-5,40 0,051 -8
14,5
? 8,8 5,04 1,90- 0,001 0
13,35
Источник: Carr & Law (2003). Чувствительность этой
модели составляет 79% (95% ДИ 70-85%), специфичность
80% (95% ДИ 71-87%).
* Итоговый балл для оценки липодистрофии складывается
из отдельных баллов по каждому показателю с вычетом 43
(постоянная величина). Итоговый балл ? 0 указывает на
диагноз липодистрофии, а балл < 0 — отсутствие
липодистрофии.
CDC — Центры контроля и профилактики заболеваний
США, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ВЖТ —
висцеральная жировая ткань, ПЖТ — подкожная жировая
ткань, ЖТТ — жировая ткань туловища, ЖТК — жировая
ткань конечностей, ЖТГ — жировая ткань ног.
Таблица 2. Классификация липодистрофии по степени тяжести, в которой оценка липодистрофии
в баллах (см. табл. 1) соотнесена с субъективной клинической оценкой (Carr & Law 2003).
Степень тяжести Оценка липодистрофии
в баллах
0 <0
1 0-9,9
2 10-14,9
3 15-22,9
? 23
4


У всех пациентов при расспросе и осмотре следует выявлять факторы риска сердечно-
сосудистых заболеваний, включая курение, артериальную гипертонию, ожирение,
сахарный диабет II типа, отягощенный семейный анамнез. Чтобы правильно оценить
липидный профиль, кровь для анализа рекомендуется брать натощак, после 8 ч
голодания. Уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП
нужно определять перед началом антиретровирусной терапии и назначением новых
препаратов и повторять исследование каждые 3—6 месяцев. Уровень глюкозы крови
натощак нужно определять в эти же сроки. Для выявления инсулинорезистентности и
нарушения толерантности к глюкозе используют пероральный тест на толерантность к
глюкозе (ПТТГ), довольно точный и надежный метод. ПТТГ показан пациентам с
подозрением на инсулинорезистентность (например, при индексе массы тела более 27
кг/м2), диабетом беременных в анамнезе, уровнем глюкозы плазмы натощак 110—
126 мг%. Внутривенный тест на толерантность к глюкозе или эугликемическую
гиперинсулинемию применяют только в рамках клинических исследований. Критериями
сахарного диабета являются уровень глюкозы плазмы натощак > 126 мг%, уровень
глюкозы независимо от приема пищи > 200 мг%, и уровень глюкозы при двухчасовом
ПТТГ > 200 мг%. Следует учесть и другие факторы риска гиперлипидемии и
инсулинорезистентности, в частности, употребление алкоголя, нарушение функции
щитовидной железы, заболевания почек и печени, гипогонадизм, прием
глюкокортикоидов, ?-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков и некоторых других
лекарственных средств.

Лечение
До сих пор попытки ослабить или устранить аномальное распределение жира путем
изменения антиретровирусной терапии давали лишь скромные результаты. В частности,
атрофия жировой ткани на лице и конечностях в большинстве случаев сохранялась.
Метаболические нарушения скорректировать бывает проще (табл. 3).
Изменение образа жизни
Лечение гиперлипидемии, и особенно гипертриглицеридемии, обычно начинают с
диеты. Соблюдение рекомендаций Национальной образовательной программы по
гиперхолестеринемии позволяет снизить уровни общего холестерина и триглицеридов
на 11 и 21 % соответственно. По возможности потребление жиров следует ограничить:
на них должно приходиться не более 25—35% калорийности суточного рациона. Лучше
всего, если пациент и его близкие будут проконсультированы диетологом, имеющим
опыт в лечении ВИЧ-инфицированных. При значительной гипертриглицеридемии (>
1000 мг%) пользу могут принести диета с очень низким содержанием жиров и
воздержание от алкоголя. Эти меры направлены на снижение риска панкреатита и
особенно показаны пациентам с отягощенным по панкреатиту семейным анамнезом, а
также принимающим препараты, которые повышают риск этого осложнения.
Регулярные физические упражнения полезны не только для коррекции
гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности, но и перераспределения жировой
ткани (снижения жира на туловище и в мышечной ткани), и оправданы у всех ВИЧ-
инфицированных (Driscoll et al. 2004). Для снижения риска сердечно-сосудистых
заболеваний всем пациентам рекомендуют бросить курить и по возможности помогают
им в этом. Отказ от курения эффективнее снижает риск ИБС, чем выбор или замена
антиретровирусной терапии и использование гиполипидемических средств.

Таблица 3. Методы лечения липодистрофии и связанных с
ней метаболических нарушений у ВИЧ-инфицированных
Изменение образа жизни (снижение в рационе количества
насыщенных жиров и холестерина, повышение физической
активности, отказ от курения)
Изменение антиретровирусной терапии (замена ИП,
ставудина или зидовудина)
Гиполипидемические средства (например, аторвастатин,
правастатин)
Производные фиброевой кислоты (например, гемфиброзил,
безафибрат)
Метформин
Производные тиазолидиндиона (например, розиглитазон,
пиоглитазон)
Соматропин
Хирургическое лечение



Специальные мероприятия
Поскольку метаболические нарушения возникают в основном при лечении
ингибиторами протеазы, предприняты многочисленные попытки заменить их на другие
препараты — невирапин, ифавиренц или абакавир. Кроме того, учитывая тесную связь
лечения ставудином с липоатрофией, в нескольких исследованиях изучалась замена
этого нуклеозидного аналога тимидина на абакавир или тенофовир. При этом
достигнуто значительное улучшение (хотя и не нормализация) липидного профиля
(общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) и чувствительности к инсулину у многих
пациентов. Отмена ингибиторов протеазы к уменьшению липоатрофии не приводила. В
то же время, отмена нуклеозидных аналогов ставудина и зидовудина обычно приводила
к постепенному (в течение нескольких месяцев и лет) умеренному восстановлению

<< Предыдущая

стр. 2
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>