<< Предыдущая

стр. 3
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

жировой ткани на конечностях, которое можно было проследить с помощью DEXA и
клинически (Moyle et al 2005). Отобранные по критериям включения и условиям
проведения исследования показали, что после замены схемы ВААРТ подавление
репликации вируса оставалось полным, однако не во всех этих исследованиях была
контрольная группа — пациенты с прежней схемой ВААРТ. Улучшение метаболических
показателей было наибольшим при замене ингибиторов протеазы на невирапин или
абакавир. Однако замена на эти препараты не всегда возможна, помимо всего прочего
нужно учитывать, какие препараты пациент принимал раньше, текущую вирусную
нагрузку и устойчивость вируса в результате мутаций — все это может повлиять на
вирусологическую и иммунологическую эффективность лечения (Martinez 2003). Если
выбор препаратов для замены ограничен, не стоит отказываться от ингибиторов
протеазы только из-за опасения гиперлипидемии или ее дальнейшего нарастания.
При выраженной гипертриглицеридемии, повышении уровней ЛПНП или их сочетании,
можно использовать гиполипидемические средства. Однако клиническая польза
гиполипидемических средств и лечения, направленного на повышение чувствительности
к инсулину, у ВИЧ-инфицированных с липодистрофией пока не доказана. В связи с
возможным повышением риска ИБС у лиц, получающих антиретровирусную терапию,
Американский отдел по клиническим исследованиям в области СПИДа (ACTG)
выпустил рекомендации по профилактике ИБС, в основу которых положены
рекомендации Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии
(NCEP) по первичной и вторичной профилактике ИБС у серонегативных лиц (табл. 4).
Кроме того, Американская комиссия Международного общества по борьбе со СПИДом
составила более подробные рекомендации для врачей, занятых лечением ВИЧ-
инфицированных. Однако эти рекомендации носят скорее предварительный характер,
учитывая недостаточные число, объем и длительность клинических испытаний в этой
области.

Таблица 4. Предварительные рекомендации по лечению
гиперлипидемии на фоне ВААРТ
Рекомендации
Категория Целевой Уровень Уровень
риска уровень ЛПНП, при ЛПНП, при
ЛПНП котором котором
показана показаны
диета гиполипидем
ические
препараты
ИБС или < 100 мг% ? 100 мг% ? 130 мг%
эквиваленты
риска
? 2 ФР и 10-
летний риск ?
20%
10-летний < 130 мг% ? 130 мг% ? 130 мг%
риск 10-20%
10-летний < 130 мг% ? 130 мг% ? 160 мг%
риск <10%
0-1 факторов < 160 мг% ? 160 мг% ? 160 мг%
риска
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) подразумевает наличие в анамнезе инфаркта миокарда,
нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, вмешательств на коронарных артериях или
признаков клинически значимой ишемии миокарда. Эквиваленты риска ИБС включают клинические
проявления некоронарных форм атеросклероза, сахарный диабет и >2 факторов риска (ФР) при
10-летнем риске тяжелой ИБС >20%. К факторам риска относятся: возраст старше 45 лет у мужчин
и старше 55 лет у женщин, у женщин также ранняя менопауза без гормонозаместительной
терапии; ранняя ИБС в молодом возрасте у родственников (у родственников первой степени у
мужчин до 55 лет и у женщин до 65 лет), курение, артериальная гипертония (АД ? 140/90 мм рт. ст.
или прием гипотензивных препаратов), ЛПВП < 40 мг% (1,0 ммоль/л). Если уровень ЛПВП >
60 мг% (1,6 ммоль/л), полученное число факторов риска уменьшают на 1. (Приводится с
изменения по Dube et al. 2000 т Schambelan et al. 2002).



Имеет смысл измерять уровни липидов натощак перед началом или заменой
антиретровирусной терапии и через 3—6 месяцев. У больных с дислипопротеидемией
по возможности следует выбирать такую антиретровирусную терапию, которая будет
оказывать на уровни липидов наименьшее отрицательное действие. Решение о
назначении гиполипидемических средств можно принимать, руководствуясь оценкой
10-летнего риска инфаркта миокарда по Фреймингемской формуле
(http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp). Однако еще только предстоит выяснить, годится
ли такая оценка отдаленного риска для ВИЧ-инфицированных, учитывая присущую им
изменчивость уровней липидов и схем антиретровирусной терапии.
Наряду с диетой у ВИЧ-инфицированных с повышенными уровнями общего
холестерина и холестерина ЛПНП успешно применяются ингибиторы ГМГ-КоA-
редуктазы. Эти препараты могут снизить уровни общего холестерина и холестерина
ЛПНП примерно на 25% (Grinspoon & Carr 2005). Многие из препаратов этой группы, а
также итраконазол, эритромицин, дилтиазем и другие, имеют общие с ингибиторами
протеазы пути метаболизма (с участием изофермента 3A4 цитохрома P450), что чревато
повышением сывороточной концентрации ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы и
токсичностью для печени и мышц. По данным ограниченных фармакокинетических и
клинических исследований, у получающих ВААРТ ВИЧ-инфицированных
предпочтительны аторвастатин (Sortis®), флувастатин (Lescol®), и правастатин
(Pravasin®); обязательное условие такого лечения — тщательное наблюдение.
Ловастатин (Mevinacor®) и симвастатин (Zocor®) противопоказаны из-за риска
взаимодействий с ингибиторами протеазы.
Производные фиброевой кислоты, в частности гемфиброзил и фенофибрат, особенно
эффективны при гипертриглицеридемии и способны снизить уровень триглицеридов до
50% (Rao 2004, Badoui 2004, Miller 2002, Calza 2003); эти препараты показаны при
повышении уровня триглицеридов >1000 мг%. Производные фиброевой кислоты
повышают активность липопротеидлипазы и тем самым способствуют снижению
уровней ЛПНП. Несмотря на синергизм производные фиброевой кислоты сочетать с
ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы на фоне ВААРТ можно лишь с крайней
осторожностью и только в отдельных случаях, поскольку препараты обеих групп могут
приводить к рабдомиолизу. Никотиновая кислота при гиперлипидемии на фоне ВААРТ
дает лишь незначительное улучшение, но при этом усиливает инсулинорезистентность,
и поэтому не рекомендуется (Gerber 2004). Наконец, следует подчеркнуть, что
отдаленные эффекты гиполипидемических средств и их влияние на сердечно-
сосудистую заболеваемость (особенно у ВИЧ-инфицированных с умеренной и тяжелой
гипертриглицеридемией) не известны.
Для лечения липодистрофического синдрома проходил испытания метформин.
Некоторые исследования показали снижение инсулинорезистентности и тенденцию к
уменьшению висцерального (но и подкожного тоже) жира, однако они не были
клинически значимыми. Метформин, как и другие бигуаниды, теоретически может
провоцировать лактацидоз, однако такое его действие на практике не наблюдалось.
Больным с уровнем креатинина более 1,5 мг%, с повышенной активностью
аминотрансфераз или гиперлактатемией метформин противопоказан. Есть данные, что
производные тиазолидиндиона, такие как розиглитазон (Avandia®) и пиоглитазон
(Actos®), могут повышать чувствительность к инсулину благодаря стимуляции
рецептора PPAR ? и другим механизмам. Розиглитазон показал хорошие результаты при
лечении аномального распределения жира при врожденных липодистрофиях. Однако у
ВИЧ-инфицированных в трех опубликованных исследованиях этот препарат давал лишь
незначительное улучшение в распределении жира, но повышал чувствительность к
инсулину ценой повышения общего холестерина и триглицеридов (Carr et al. 2004,
Hadigan et al. 2004, Sutinen et al 2003). Таким образом, розиглитазон нельзя
рекомендовать для широкого применения у ВИЧ-инфицированных с липоатрофией
(Grinspoon & Carr 2005).
В небольших исследованиях было показано, что уменьшить висцеральные жировые
отложения можно с помощью соматропина, 4—6 мг/сут подкожно курсом на 8—12
недель, однако при этом уменьшается и подкожная жировая клетчатка (Kotler et al.
2004). К сожалению, после отмены соматропина висцеральный жир накапливался снова.
Исследования поддерживающей терапии малыми дозами соматропина пока не
проводились. Следует принять во внимание и риск побочных эффектов соматропина,
среди которых — артралгия, периферические отеки, инсулинорезистентность и
гипергликемия.
Для устранения жировых отложений успешно применяется хирургическое лечение
(липосакция), однако при этом существует риск вторичной инфекции, к тому же
жировые отложения могут со временем появиться снова. Имеются публикации о
нескольких случаях успешного лечения атрофии жировой ткани на лице у ВИЧ-
инфицированных с помощью подкожных инъекций полимеров молочной кислоты
(Sculptra®, New-Fill®). Эти рассасывающиеся полимеры стимулируют образование
коллагена и с успехом применяются у ВИЧ-инфицированных (Valantin et al. 2003,
Lafaurie M et al. 2003). В 2004 г. Управление по контролю за качеством пищевых
продуктов и лекарственных средств для коррекции атрофии жировой ткани на лице у
ВИЧ-инфицированных одобрило инъекционный наполнитель Sculptra® . Перед лечением
желательно получить консультацию опытного специалиста по хирургической и
инъекционной коррекции. Для оценки отдаленных результатов этих методов нужны
дальнейшие исследования.


Литература
1. Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S, Brodovicz K, Karchmer AW, Mantzoros CS. Hypoadiponectinemia is associated with insulin
resistance, hypertriglyceridemia, and fat redistribution in human immunodeficiency virus –infected patients treated with highly
active antiretroviral therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:627-36.
2. Badiou S, Merle De Boever C, Dupuy AM, et al. Fenofibrate improves the atherogenic lipid profile and enhances LDL
resistance to oxidation in HIV-positive adults. Atherosclerosis 2004; 172:273-279.
3. Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al. Association between altered expression of adipogenic
factor SREBP1 in lipoatrophic adipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin
resistance. Lancet 2002; 359:1026-1031.
4. Behrens G, Dejam A, Schmidt H, Balks HJ, Brabant G, Korner T, Stoll M, Schmidt RE. Impaired glucose tolerance, beta cell
function and lipid metabolism in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F63-70.
5. Behrens GM, Stoll M, Schmidt RE. Lipodystrophy syndrome in HIV infection: what is it, what causes it and how can it be
managed? Drug Saf 2000; 23:57-76.
6. Behrens GMN, Boerner A-R, Weber K, v d Hoff J, Ockenga J, Brabant G, Schmidt RE. Impaired glucose phosphorylation and
transport in skeletal muscle causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J Clin Invest 2002;
110:1319-1327.
7. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA,Reiss, P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase
inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-1115.
8. Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Statins and fibrates for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving
HAART. AIDS 2003; 17:851-859.
9. Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M, Forest C, Capeau J. The HIV protease inhibitor indinavir impairs sterol
regulatory element- binding protein-1 intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces insulin
resistance. Diabetes 2001; 50:1378-1388.
10. Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective case definition of lipodystrophy in HIV-infected
adults: a case-control study. Lancet 2003; 361:726-35.
11. Carr A, Law M. An objective lipodystrophy severity grading scale derived from the Lipodystrophy Case Definition Score. J
Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:571-576.
12. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, Cooper DA. A syndrome of peripheral lipodystrophy,
hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8.
13. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-
1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-
9.
14. Carr A, Workman C, Carey D, et al. No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363:429-38.
15. Currier J, Kendall M, Henry K, Torriani F, Storey S, Shikuma C, Mickelberg K, Alston B, Basar M, Zackin R, Hodis H. Carotid
th
intima-media thickness in HIV-infected and uninfected adults: ACTG 5078. Abstracts of the 10 Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 131.
16. Driscoll SD, Meininger GE, Lareau MT et al. Effects of exercise training and metformin on body composition and
cardiovascular indices in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:465-473.
17. Dube MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN, Schouten J, Levin J, Myers G, Zackin R, Nevin T, Currier
JS. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in adults infected with human
immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy: recommendations of the Adult AIDS Clinical Trial Group
Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infect Dis 2000; 31:1216-24.
18. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiebaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C,
Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction.
N Engl J Med 2003; 349:1993-2003.
19. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, DeJesus E, Suleiman JM, Miller MD et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs
stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA.2004; 292:191-201.
20. Gan SK, Samaras K, Thompson CH, Kraegen EW, Carr A, Cooper DA, Chisholm DJ. Altered myocellular and abdominal fat
partitioning predict disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy. Diabetes 2002; 51:3163-9.
21. Gerber MT, Mondy KE, Yarasheski KE et al. Niacin in HIV-infected individuals with hyperlipidemia receiving potent
antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004; 39:419-25.
22. Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005; 352:48-62.
23. Hadigan C, Yawetz S, Thomas A, et al. Metabolic effects of rosiglitazone in HIV lipodystrophy: a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 2004; 140:786-94.
24. Hertel J, Struthers H, Horj CB, Hruz PW.A structural basis for the acute effects of HIV protease inhibitors on GLUT4 intrinsic
activity. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55147-52.
25. John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome. Antivir Ther 2001;6:9-20.
26. Kotler DP, Muurahainen N, Grunfeld C, Wanke C, Thompson M, Saag M, et al. Effects of growth hormone on abnormal
visceral adipose tissue accumulation and dyslipidemia in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:239-
52.
27. Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, Finel H, Porcher R, Madelaine I, Molina JM. Treatment of facial lipoatrophy with injections of
th
polylactic acid in HIV-infected patients. Abstracts of the 10 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston,
2003, Feb 10-14, abstract 720.
28. Liang J-S, Distler O, Cooper DA, Jamil H, Deckelbaum RJ, Ginsberg HN, Struley SL. HIV protease inhibitors protect
apolipoprotein B from degradation by the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlipidemia.
Nat Med 2001; 7:1327-1331.
29. Mallon PW, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in
HIV-1-infected men starting therapy. AIDS 2003; 17:971-9.
30. Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors
to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14:1309-16.
31. Martinez E, Mocroft A, Garcia-Viejo MA, Perez-Cuevas JB, Blanco JL, Mallolas J et al. Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected
patients treated with protease inhibitors: a prospective cohort study. Lancet. 2001; 357:592-8.
32. Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, Dalmau D, Ribera E, Domingo P et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or
abacavir for protease inhibitors in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003; 349:1036-46.
33. Meininger G, Hadigan C, Laposata M, Brown J, Rabe J, Louca J et al. Elevated concentrations of free fatty acids are
associated with increased insulin response to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected subjects
with fat redistribution. Metabolism 2002; 51:260-266.
34. Miller J, Brown D, Amin J et al. A randomized, double-blind study of gemfibrozil for the treatment of protease inhibitor-
associated hypertriglyceridaemia. AIDS 2002, 16:2195-2200.
35. Moyle G, Sabin C, Carteledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D et al. A 48-week, randomized, open-lable comparative
study of tenofovir DF vs abacavir as substitutes for a thymidine analog in persons with lipoatrophy and sustained virological
th
suppression on HAART. Abstracts of the 12 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2005, Feb
22-25, abstract 44LB.
36. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 at physiologic concentrations. AIDS
2002; 16(6):859-863.
37. Nolan D, John M, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome, part 2: concepts in aetiopathogenesis.
Antivir Ther 2001; 6:145-60.
38. Nolan D, Mallal S. Complications associated with NRTI therapy: update on clinical features and possible pathogenic
mechanisms. Antivir Ther 2004; 9:849-63.
39. Noor MA, Lo JC , Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-
seronegative men. AIDS 2001; 15:F11-F18.
40. Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, Lo JC, Schwarz JM, Mulligan K et al. Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated
glucose disposal in humans: a randomized, placebo-controlled study. AIDS 2002; 16:F1-F8.
41. Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, Pizzuti DJ, Achari R, Leonard JM et al. Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase
activities in normal subjects. AIDS 2000; 14:51-57.
42. Rao A, D'Amico S, Balasubramanyam A, Maldonado M. Fenofibrate is effective in treating hypertriglyceridemia associated
with HIV lipodystrophy. Am J Med Sci 2004, 327:315-318.
43. Sabin C, Morfeldt L, Friis-Moller N, Rickenbach M, Reiss P, d’Arminio Monforte A et al. Changes over time in the use of
th
antiretroviral therapy and risk factors of cardiovascular disease in the D:A:D study. Abstracts of the 12 Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2005, Feb 22-25, abstract 866.
44. Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Rouviere O, Bruno F, Avellaneda R, Lang JM, Gastaut JA, Touraine JL. Fat
distribution evaluated by computed tomography and metabolic abnormalities in patients undergoing antiretroviral therapy:
preliminary results of the LIPOCO study. AIDS. 2000; 14:37-49.
45. Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG et al. Management of metabolic complications
associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA panel. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:257-275.
46. Seaberg E, Riddler S, Margolick J, Sutcliffe C, Sharrett R, Detels R et al. The effect of HAART initiation on blood pressure.
th
Abstracts of the 12 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2005, Feb 22-25, abstract 872.
47. Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visnegarwala F, Rodriguez-Barradas MC, Sharma M, Reeds PJ,
Balasubramanyam A. Metabolic basis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E332-7.
48. Sutinen J, Hakkinen AM, Westerbacka J, et al. Rosiglitazone in the treatment of HAART-associated lipodystrophy – a
randomized double-blinded placebo controlled study. Antivir Ther 2003; 8:199-207.
49. Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, Laglenne E, Pauchard M, Schoen H, Katz P, Costagliola D, Katlama C. Polylactic
acid implants (New-Filla) in the correction of facial lipoatrophy in HIV—infected patients (VEGA study): results at 72 weeks.
th
Abstracts of the 10 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 719.
50. van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, Ackermans MT, Lange JM, Endert E et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients
is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15:2093-2100.
Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C et al. Treatment with protease inhibitors associated with
51.
peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998; 12:F167-F173.

<< Предыдущая

стр. 3
(из 3 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ