<< Предыдущая

стр. 2
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Рандомизированные исследования показали, что замена ставудина (ZeritTM) на менее токсичный
препарат приводило к объективному уменьшению липоатрофии с положительной динамикой (Martin
2004). Напротив, замена ингибиторов протеазы на ННИОТ к уменьшению липоатрофии не приводило.
Эти данные подчеркивают важную роль митохондриальной токсичности в патогенезе этого синдрома.
TM
Рисунок 2. Предполагаемый механизм действия Митокнола (NucleomaxX ) в профилактике и лечении
митохондриальной токсичности.


Препараты уридина — новое, но перспективное направление в лечении. Как уже сказано, любое
нарушение в дыхательной цепи приводит к ингибированию ДГОДГ — фермента, необходимого для
синтеза уридина и его производных — пиримидинов (рис. 2). Снижение внутриклеточного содержания
пиримидина приводит к относительному избытку экзогенных аналогов пиримидина, с которыми они
конкурируют за гамма-полимеразу. Порочный круг замыкается и приводит к снижению уровня мтДНК.
Профилактическое или терапевтическое использование препаратов уридина может разорвать этот круг
и тем самым повысить уровень мтДНК. Уридин устранит в гепатоцитах все последствия снижения
уровня мтДНК и приведет к нормализации образования лактата, пролиферации клеток, скорости гибели
клеток и внутриклеточного отложения жиров [Walker, 2003]. Витамины в данном случае оказались
бесполезными. Последние данные показывают, что уридин способен также предотвратить утрату
мтДНК и липидов и нарушение функций митохондрий в липоцитах, подвергшихся действию ставудина
(Walker 2004a). Апоптоз липоцитов также предотвратим.
Препараты уридина внутрь в качестве предшественника пиримидина хорошо переносятся, даже в
высоких дозах (van Groeningen 1986, Kelsen 1997). Отрицательного влияния на эффективность
антиретровирусной терапии не описано (Sommadossi, 1988; Koch, 2003). Пищевая добавка Митокнол
повышала сывороточный уровень уридина до уровней, оказывавших защитное действие in vitro
(Venhoff, 2004). Недавно опубликованы положительные результаты клинических исследований
Митокнола (другое название NucleomaxXTM). Дополнительную информацию можно найти на сайтах
www.mitocnol.com и www.nucleomaxX.com.
При бессимптомной гиперлактатемии > 5 ммоль/л, клинически выраженной гиперлактатемии и,
разумеется, лактацидозе все НИОТ нужно сразу отменить (Brinkman 2000). Рекомендуется назначить
витамины, однако их эффективность с точки зрения повышения уровня мтДНК не подтверждена
(Walker 1995, Venhoff 2002). Спонтанная нормализация уровня лактата иногда занимает несколько
недель. Можно назначить менее опасные для митохондрий НИОТ, но при условии тщательного
наблюдения за пациентом (Lonergan 2003). Рекомендации по поддерживающему лечению
гиперлактатемии и лактацидоза приведены в табл. 2.

Таблица 2. Поддерживающее лечение гиперлактатемии у ВИЧ-инфицированных
небеременных взрослых
Лактат 2-5 ммоль/л + симптомы Лактат > 5 ммоль/л или лактацидоз
Отменить препараты, токсичные Отменить препараты, токсичные для митохондрий
для митохондрий Интенсивная терапия
Можно назначить витамины и Поддерживать уровень гемоглобина > 100 г/л
НуклеомаксX (36г 3 раза в сутки 3
Избегать сосудосуживающих средств
дня подряд 1 раз в месяц)
Кислород
Митохонриальная токсичность 7

Устранение гипогликемии
Бикарбонат (спорно) – 50-100 ммоль, если pH<7,1
Коэнзим Q10 (100 мг 3 раза в сутки)
Витамин C (1 г 3 раза в сутки)
Тиамин (вит. B1, 100 мг 3 раза в сутки)
Рибофлавин (вит. B2, 100 мг 1 раз в сутки)
Пиридоксин (вит. B6, 60 мг 1 раз в сутки)
L-ацетилкарнитин (1 г 3 раза в сутки)
НуклеомаксX (36 г 3 раза в сутки до снижения
уровня лактата до <5 ммоль/л)


Литература
1. Arnaudo E, Dalakas M, Shanske S, Moraes CT, DiMauro S, Schon EA. Depletion of muscle mitochondrial DNA in AIDS patients with zidovudine-induced
myopathy. Lancet 1991;337:508-510. http://amedeo.com/lit.php?id=1671889
2. Becher F, Pruvost AG, Schlemmer DD et al. Significant levels of intracellular stavudine triphosphate are found in HIV-infected zidovudine-treated patients. AIDS
2003;17:555-561. http://amedeo.com/lit.php?id=12598776

3. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354:1084-
1089. http://amedeo.com/lit.php?id=10509500

4. Bonora S, Boffito M, D'Avolio A et al. Detection of stavudine concentrations in plasma of HIV-infected patients taking zidovudine. AIDS 2004;18:577-578.
http://amedeo.com/lit.php?id=15090817

5. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the
pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-1115. http://amedeo.com/lit.php?id=10509516

6. Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffman R, Weigel H, Frissen J. Treatment of nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS
2000;14:2801-2802. http://amedeo.com/lit.php?id=11125906

7. Carr A, Miller J, Law M, Cooper DA. A syndrome of lipoatrophy, lactic acidaemia and liver dysfunction associated with HIV nucleoside analogue therapy:
contribution to protease inhibitor-related lipodystrophy syndrome. AIDS 2000;14:F25-F32. http://amedeo.com/lit.php?id=10716495

8. Carr A, Samaras K, Burton S et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors.
AIDS 1998;12:F51-F58. http://amedeo.com/lit.php?id=9619798

9. Cote HC, Yip B, Asselin JJ et al. Mitochondrial:nuclear DNA ratios in peripheral blood cells from human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients who
received selected HIV antiretroviral drug regimens . J Infect Dis 2003;187:1972-1976. http://amedeo.com/lit.php?id=12792876

10. Gerschenson M, Nguyen V, Ewings EL et al. Mitochondrial toxicity in fetal Erythrocebus patas monkeys exposed transplacentally to zidovudine plus lamivudine.
AIDS Res Hum Retroviruses 2004;20:91-100. http://amedeo.com/lit.php?id=15000702

11. Kakuda TN. Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity. Clin Ther 2000;22:685-708.
http://amedeo.com/lit.php?id=10929917

12. Kelsen DP, Martin D, O'Neil J et al. Phase I trial of PN401, an oral prodrug of uridine, to prevent toxicity from fluorouracil in patients with advanced cancer. J Clin
Oncol 1997;15:1511-1517. http://amedeo.com/lit.php?id=9193347

13. Koch EC, Schneider J, Weiss R, Penning B, Walker UA. Uridine excess does not interfere with the antiretroviral efficacy of nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors. Antivir Ther 2003;8:485-487. http://amedeo.com/lit.php?id=14640397

14. Lambert JS, Seidlin M, Reichman RC et al. 2',3'-dideoxyinosine (ddI) in patients with the acquired immunodeficiency syndrome or AIDS-related complex. A
phase I trial. N Engl J Med 1990;322:1333-1340. http://amedeo.com/lit.php?id=2139173

15. Lonergan JT, Barber RE, Mathews WC. Safety and efficacy of switching to alternative nucleoside analogues following symptomatic hyperlactatemia and lactic
acidosis. AIDS 2003;17:2495-2499. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14600521

16. Lonergan JT, Behling C, Pfander H, Hassanein TI, Mathews WC. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected
patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis 2000a;31:162-166. http://amedeo.com/lit.php?id=10913415

17. Loffler M, Jockel J, Schuster G, Becker C. Dihydroorotat-ubiquinone oxidoreductase links mitochondria in the biosynthesis of pyrimidine nucleotides. Mol Cell
Biochem 1997;174:125-129. http://amedeo.com/lit.php?id=9309676

18. Martin A, Smith DE, Carr A et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX
Extension Study. AIDS 2004;18:1029-1036. http://amedeo.com/lit.php?id=15096806

19. Maxson CJ, Greenfield SM, Turner JL. Acute pancreatitis as a common complication of 2',3'-dideoxyinosine therapy in the acquired immunodeficiency
syndrome. Am J Gastroenterol 1992;87:708-713. http://amedeo.com/lit.php?id=1590305

20. McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM et al. Improvement in lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency
virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Clin Infect Dis 2004a;38:263-270.
http://amedeo.com/lit.php?id=14699460

21. McComsey GA, Yau L. Asymptomatic hyperlactataemia: predictive value, natural history and correlates. Antivir Ther 2004b;9:205-212.
http://amedeo.com/lit.php?id=15134182

22. Miro O, Lopez S, Pedrol E et al. Mitochondrial DNA depletion and respiratory chain enzyme deficiencies are present in peripheral blood mononuclear cells of
HIV-infected patients with HAART-related lipodystrophy. Antivir Ther 2003;8:333-338. http://amedeo.com/lit.php?id=14526764

23. Moyle GJ, Sadler M. Peripheral neuropathy with nucleoside antiretrovirals: risk factors, incidence and management. Drug Safety 1998;19:481-494.
http://amedeo.com/lit.php?id=9880091

24. Negredo E, Molto J, Burger D et al. Unexpected CD4 cell count decline in patients receiving didanosine and tenofovir-based regimens despite undetectable viral
load. AIDS 2004;18:459-463. http://amedeo.com/lit.php?id=15090798

25. Noguera A, Fortuny C, Sanchez E et al. Hyperlactatemia in human immunodeficiency virus-infected children receiving antiretroviral treatment. Pediatr Infect Dis
J 2003;22:778-782. http://amedeo.com/lit.php?id=14506367
26. Ray AS, Olson L, Fridland A. Role of purine nucleoside phosphorylase in interactions between 2',3'-dideoxyinosine and allopurinol, ganciclovir, or tenofovir.
Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1089-1095. http://amedeo.com/lit.php?id=15047506

27. Saint-Marc T, Touraine JL. The effects of discontinuing stavudine therapy on clinical and metabolic abnormalities in patients suffering from lipodystrophy. AIDS
1999;13:2188-2189. http://amedeo.com/lit.php?id=10546885

28. Setzer B, Schlesier M, Thomas AK, Walker UA. Mitochondrial toxicity of nucleoside analogues in primary human lymphocytes. Antivir Ther 2005a; in press.

29. Setzer B, Schlesier M, Walker UA. Functional impairment of NRTI-related mitochondrial DNA-depletion in primary human T-lymphocytes. J Infect Dis 2005b; in
press.

30. Shiramizu B, Shikuma KM, Kamemoto L et al. Placenta and cord blood mitochondrial DNA toxicity in HIV-infected women receiving nucleoside reverse
transcriptase inhibitors during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;32:370-374. http://amedeo.com/lit.php?id=12640193

31. Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy in human immunodeficiency virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr
1995;9:153-161. http://amedeo.com/lit.php?id=7749792

32. Sommadossi JP, Carlisle R, Schinazi RF, Zhou Z. Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine in normal human granulocyte-macrophage
progenitor cells in vitro without impairment of antiretroviral activity. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:997-1001. http://amedeo.com/lit.php?id=3190201

33. Tenofovir review team. Memorandum. www fda gov 2001. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3792s1_02_FDA-tenofovir.ppt

34. van Groeningen CJ, Leyva A, Kraal I, Peters GJ, Pinedo HM. Clinical and pharmacokinetic studies of prolonged administration of high-dose uridine intended for
rescue from 5-FU toxicity. Cancer Treatment Reports 1986;70:745-750. http://amedeo.com/lit.php?id=3731137

35. Venhoff N, Setzer B, Lebrecht D, Walker UA. Dietary supplements in the treatment of NRTI-related mitochondrial toxicity. AIDS 2002;16:800-802.
http://amedeo.com/lit.php?id=11964542

36. Venhoff N, Zilly M, Lebrecht D et al. Uridine pharmacokinetics of Mitocnol, a sugar cane extract. Antivir Ther 2004;9:L21-L22.

37. Walker UA, Auclair M, Lebrecht D, Kornprobst M, Capeau J, Caron M. Uridine abrogates the adverse effects of stavudine and zalcitabine on adipose cell
functions. Antivir Ther 2004a;9:L21-L22.

38. Walker UA, Bickel M, Lutke Volksbeck SI et al. Evidence of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-associated genetic and structural defects of
mitochondria in adipose tissue of HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2002a;29:117-121. http://amedeo.com/lit.php?id=11832679

39. Walker UA, Byrne E. The therapy of respiratory chain encephalomyopathy: a critical review of the past and current perspective. Acta Neurol Scand 1995;92:273-
280. http://amedeo.com/lit.php?id=8848932

40. Walker UA, Langmann P, Miehle N, Zilly M, Klinker H, Petschner F. Beneficial effects of oral uridine in mitochondrial toxicity. AIDS 2004b;18:1085-1086.
http://amedeo.com/lit.php?id=15096820

41. Walker UA, Setzer B, Venhoff N. Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors. AIDS
2002b;16:2165-2173. http://amedeo.com/lit.php?id=12409738

42. Walker UA, Venhoff N, Koch E, Olschweski M, Schneider J, Setzer B. Uridine abrogates mitochondrial toxicity related to nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors in HepG2 cells. Antivir Ther 2003;8:463-470. http://amedeo.com/lit.php?id=14640394

<< Предыдущая

стр. 2
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ