<< Предыдущая

стр. 2
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

получавших ранее НИОТ, была повышена чувствительность к ННИОТ (подавляющие концентрации
снижены с коэффициентом 0,3—0,6). Снижение чувствительности к зидовудину или ламивудину
сопровождалось повышением чувствительности к ННИОТ (Whitcomb 2000). Однако эти данные на тактику
лечения пока не повлияли.
ННИОТ
Даже одной мутации может быть достаточно для развития выраженной устойчивости к одному или более
ННИОТ. Относительно частая мутация K103N приводит к повышению устойчивости ко всем ННИОТ в
20—30 раз (Petropolus 2000). Поэтому дальнейшее применение ННИОТ при этой мутации не рекомендуется.
Мутация V106A увеличивает устойчивость к невирапину в 30 раз и вызывает умеренную устойчивость к
ифавиренцу. Мутация V106M чаще встречается у вирусов подтипа C. Мутация V106M приводит к высокой
степени устойчивости не только к невирапину, но и ифавиренцу (Grossman 2004).
Мутации A98G (чаще встречается у вирусов подтипа C), K101E и V108 вызывают небольшую устойчивость
ко всем имеющимся на сегодняшний день ННИОТ. Мутация L101I вызывает умеренную устойчивость к
ифавиренцу и делавирдину и небольшую устойчивость к невирапину. Мутация Y181C/I повышает
устойчивость к невирапину в 30 раз, довольно быстро развивается и устойчивость к ифавиренцу. Мутация
G190A связана с высокой устойчивостью к невирапину и умеренной к ифавиренцу и делавирдину. Мутации
G190S и Y188C/L/H вызывают высокую устойчивость к невирапину и ифавиренцу (Shafer 2002b, De
Mendoza 2002).
ИП
Мутаций, возникающих при лечении ингибиторами протеазы, очень много. Несмотря на высокую
перекрестную устойчивость к саквинавиру, нелфинавиру, индинавиру и ритонавиру, первичные мутации
относительно специфичны к отдельным препаратам. Поэтому, при ранней замене одного ИП на другой (т.е.
до накопления нескольких мутаций) новая схема может быть эффективной.
Мутации в положениях 10, 20, 36, 63, 71, 77 и 93 сами по себе не вызывают устойчивости, но компенсируют
снижение активности вирусной протеазы, вызванное первичными мутациями (Nijhuis 1999).
Типичное для нелфинавира сочетание первичной мутации D30N со вторичными приводит лишь к слабой
перекрестной устойчивости к другим ИП (Larder 1999a). Вирусологическая неудача лечения нелфинавиром
возможна также при появлении мутации L90M (Craig 1999). У вирусов подтипа B лечение нелфинавиром
обычно приводит к появлению мутаций D30N или M46I плюс N88S. У вирусов подтипов C, G и AE чаще
встречаются мутации L90M и I84V. Причина таких различий в механизмах устойчивости связана с частотой
природного полиморфизма: если у вирусов подтипа B полиморфизм M36I встречается только у 30%
штаммов, то у вирусов других подтипов — у 70—100% штаммов (Gomes 2002, Grossman 2004, Sugiura 2002,
Hackett 2003).
Сравнение способности к репликации у вирусов с одной мутацией протеазы (D30N или L90M) и у дикого
штамма вируса показало, что возникающая на фоне нелфинавира мутация D30N значительно снижает
способность вируса к репликации. Мутация L90M, возникающая на фоне саквинавира, приводит лишь к
небольшому снижению способности вируса к репликации, которое может компенсироваться часто
встречающейся мутацией L63P. В то же время, при мутации D30N мутация L63P компенсаторную
способность в отношении репликации вируса почти не проявляет (Martines 1999).
Мутация G48V возникает в основном на фоне саквинавира и повышает устойчивость к этому препарату в 10
раз. Если она сочетается с мутацией L90M, устойчивость к саквинавиру может возрастать в 100 раз и более
(Jakobson 1995). Однако для снижения эффективности саквинавира, усиленного ритонавиром, обычно
требуется наличие 4 из следующих мутаций: L10I/R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V и L90M
(Valer 2002).
Мутации V82A(/T/F/S) возникают в основном на фоне индинавира и ритонавира, и в сочетании с другими
мутациями приводят к перекрестной устойчивости к остальным ИП (Shafer, 2002c).
Мутации M46I/L63P/V82T/I84V и L10R/M46I/L63P/V82T/I84V, которые часто возникают на фоне
индинавира, не снижают жизнеспособности вируса по сравнению с диким штаммом.
Устойчивость к ампренавиру и фосампренавиру отличается от устойчивости к другим ИП. При неудаче
лечения ампренавиром или фосампренавиром, не усиленными ритонавиром, чаще всего обнаруживаются
следующие мутации: I54L/M, I50V или V32I плюс I47V — нередко вместе с мутацией M46I. В небольшом
исследовании выделенные штаммы с этими мутациями были полностью чувствительны к саквинавиру и
лопинавиру (Chapman 2004, Ross 2003).
В исследованиях фосампренавира, усиленного ритонавиром в составе схем первого ряда, специфических
мутаций устойчивости к ИП на сегодняшний день не обнаружено (DeJesus 2004).
При наличии мутации I84V (вместе с другими мутациями) можно ожидать утрату чувствительности к
ампренавиру, фосампренавиру и всем остальным ИП (Snowden 2000, Schmidt 2000, Kempf 2001, Maguire
2002, MacManus 2003). Авторы небольшого исследования, в которое вошли 49 пациентов, получавших ИП и
перешедших на усиленный ритонавиром ампренавир, разработали алгоритм, включавший также мутации
устойчивости в положениях 35, 41, 63 и 82 (Marcelin 2003).
Специфических для лопинавира мутаций пока не описано. Однако чувствительность к нему у пациентов,
получавших ИП, снижается при наличии любых из следующих мутаций: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L,
F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M (Kempf 2000, Kempf 2001). Пять и менее мутаций
приводят к повышению ПК50 в среднем в 2,7 раза, 6—7 мутаций — в 13,5 раза, а 8 и более мутаций — в 44
раза. Хорошая активность препарата обусловлена тем, что в комбинации с ритонавиром лопинавир
достигает высокой концентрации в крови — на протяжении всего интервала между дозами она более чем в
30 раз превышает ЭК50 (эффективную концентрацию) для дикого штамма вируса (Prado 2002).
В исследованиях усиленного лопинавира в составе схем первого ряда первичных мутаций устойчивости к
ИП к настоящему времени не обнаружено. Опубликовано очень мало случаев первичной устойчивости к
лопинавиру. У одного пациента вирусологическая неудача была обусловлена мутацией V82A с дальнейшим
присоединением мутаций V32I, M46M/I и I47A. Фенотипирование показало высокую степень устойчивости
к лопинавиру. Чувствительность к другим ИП, особенно саквинавиру, при этом не страдала (Parkin 2004).
Во втором случае при некотором исходном полиморфизме (M36I, L63P и I93L) были обнаружены мутации
54V и V82A с последующим присоединением мутации L33F (Conradie 2004).
Недавно разработанный алгоритм предсказания устойчивости к лопинавиру также включает мутации в
новых положениях аминокислот. У вирусов с любыми 7 мутациями из L10F/I, K20I/M, M46I/L, G48V, I50V,
I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, G48M/V, Q58E, G73T, T74S и L89I/M
ПК50 повышена примерно в 10 раз. На фенотипическую устойчивость особенно влияют мутации в
положениях 50, 54 и 82 (Parkin 2003).
Коллектив из Германии недавно описал восстановление чувствительности даже при наличии 5—10 мутаций
устойчивости к ИП, которые обычно обусловливают широкую перекрестную устойчивость к ИП. Мутация
L76V, которая обычно возникает на фоне лопинавира и, редко, ампренавира, связана с высокой степенью
устойчивости к лопинавиру, ампренавиру и фосампренавиру, но может приводить к восстановлению
чувствительности к атазанавиру и саквинавиру (Muller 2004).
Профиль устойчивости к атазанавиру (азапептидному ИП) отличается от устойчивости к другим ИП. У
пациентов, которые не получали ранее ИП, при неудаче терапии атазанавиром в основном выявлена
мутация I50L, нередко в сочетании с мутацией A71V. С одной стороны, I50L приводит к утрате
чувствительности к атазанавиру; с другой – к повышению чувствительности ко всем остальным имеющимся
на сегодня ИП. У пациентов, которые получали ИП ранее, мутация I50L возникла только в трети случаев,
когда атазанавир оказался неэффективным (Colonno 2002, Colonno 2003, Colonno 2004).
У пациентов, получавших ИП, возможна частичная перекрестная устойчивость к атазанавиру (Snell 2003).
Накопление таких мутаций устойчивости к ИП как L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L,
M48V, I54V/L, L63P, A71V/T/I, G73C/S/T/A, V82A/F/S/T, L90M и особенно I84V приводит к утрате
чувствительности к атазанавиру.
Для атазанавира, не усиленного ритонавиром, порог устойчивости обычно составляет 3—4 мутации
устойчивости к ИП; для атазанавира усиленного ритонавиром, для развития устойчивости скорее всего
потребуется 6 и более мутаций (Colonno 2004, Johnson 2004).
Ингибиторы слияния
В этом разделе рассматривается устойчивость к энфувиртиду. Утрата активности этого препарата обычно
сочетается с мутациями в положениях 36—45 в регионе HR1 (гептамер 1) гликопротеида gp41, и чаще всего
с заменами в положениях 36, 38, 40, 42, 43 и 45 (например G36D/E/S, 38A/M/E, Q40H/K/P/R/T, N42T/D/S,
N43D/K или L45M/L). Дополнительные мутации гена gp41, содержащего 351 кодон, обнаружены в
положениях 72, 90 и 113 (Sista 2004, Monachetti 2004, Loutfy 2004). В небольшом исследовании у 6 из 17
пациентов с вирусологической неудачей лечения обнаружена вторичная мутация S138A в регионе HR2 gp41
— в основном в комбинации с мутацией в положении 43 региона HR1 и рядом изменений
последовательности HR2 в местах полиморфизма (Xu 2004).
Способность к репликации при наличии HR1-мутации по сравнению с диким штаммом вируса заметно
снижена. В порядке убывания способности к репликации расположение следующее: дикий штамм > N42T >
V38A > N42T, N43K ? N42T, N43S > V38A, N42D ? V38A, N42T (Lu 2004).
Новые препараты
В этом разделе рассмотрена устойчивость к некоторым новым антиретровирусным препаратам.
TMC125 — ННИОТ второго поколения, активен и против дикого штамма вируса, и против штаммов с
такими мутациями устойчивости к ННИОТ как L100I, K103N, Y188L и G190A/S. У 12 из 16 пациентов,
у которых прежние схемы на основе ифавиренца или невирапина потерпели неудачу, через 7 сут
лечения TMC125 вирусная нагрузка снизилась более чем на 0,5 log (Gazzard 2002). Исследования in
vitro показали, что устойчивость к TMC125 развивается значительно медленнее, чем к ифавиренцу и
невирапину. Высокая степень устойчивости к TMC125 возникла через 5 пассажей in vitro.
Преобладающая популяция вируса содержала мутации гена обратной транскриптазы V179F (новый
вариант в этом положении) и Y181C. Вторичные мутации — E138K, Y188H и M230L (Brillant 2004).
Каправирин (AG1549) — представитель второго поколения ННИОТ. Этот препарат сохраняет
активность даже при классических мутациях устойчивости к ННИОТ, таких как Y181C, при которой
утрачивается чувствительность к невирапину и делавирдину, и при мутации K103N, приводящей к
устойчивости ко всем существующим ННИОТ (Dezube 1999; Potts 1999).
Типранавир (TPV) — первый непептидный ингибитор протеазы, активный против штаммов с
множественными мутациями устойчивости к ИП. При исследовании фенотипической устойчивости
90% штаммов с высокой устойчивостью к ритонавиру, саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру были
чувствительны к типранавиру (Larder 2000). В исследовании, в которое вошел 41 пациент, получавший
не менее двух ИП, комбинация типранавира с ритонавиром была эффективной на протяжении 48
недель у 35 пациентов. Только у 1 пациента устойчивость к типранавиру повысилась более чем в 10
раз. Число и тип ИП-ассоциированных мутаций на момент начала лечения типранавиром/ритонавиром
не влияли на вирусологический ответ. В четырех штаммах из шести с пониженной чувствительностью
были обнаружены точечные мутации V82T и L33 (I, F, или V) (Schwartz 2002).
Хотя показано, что типранавир сохраняет активность при наличии до 20—25 мутаций устойчивости к
ИП, можно ожидать снижение чувствительности к нему при наличии трех и более мутаций PRAM
(аббревиатура от англ. protease inhibitor-resistance associated mutations – мутации, связанные с
устойчивостью к ингибиторам протеазы), известных также под названием UPAM (универсальные
мутации устойчивости к ИП) (Cooper 2003). К PRAM относятся следующие мутации: L33I/V/F,
V82A/F/L/T, I84V и L90M. Однако у пациентов с тремя и более PRAM через 2 недели лечения
усиленным типранавиром в сочетании с пересмотренными препаратами наблюдалось снижение
вирусной нагрузки на 1,2 log, а при лечении усиленным ампренавиром, саквинавиром или лопинавиром
в сочетании с такими же препаратами всего на 0,2 – 0,4 log (Mayers 2004). Четырнадцать процентов
пациентов получали дополнительно энфувиртид. В объединенном анализе 291 пациента в третьей фазе
II-испытаний мутации V82T, V82F и V82L (но не L90M и V82A) были связаны с устойчивостью к
типранавиру. Мутации D30N, I50V и N88D были связаны с повышенной чувствительностью к
типранавиру (Kohlbrenner 2004).



Выводы
Исследование устойчивости ВИЧ способствует улучшению результатов антиретровирусной терапии.
Фармако-экономические исследования показали, что эти исследования себя окупают (Corzillius 2004).
Уже в течение нескольких лет определение устойчивости рекомендовано национальными и
международными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции (Arasteh 2004, Hirsch 2003, US Department of
Health and Human Services 2004, EuroGuidelines Group for HIV Resistance 2001). После некоторого
промедления анализ устойчивости в ряде стран стал оплачиваться медицинским страхованием.
Сегодня и генотипические, и фенотипические исследования показывают высокую воспроизводимость
результатов независимо от используемого метода. Однако интерпретация профилей устойчивости остается
сложной задачей, требующей постоянного обновления данных. Важнейшее условие эффективного
использования фенотипических исследований — определение клинических пороговых величин.
Даже при том, что неудача лечения требует анализа всех возможных причин — несоблюдения режима
терапии, изменения метаболизма препаратов и их низкой концентрации в крови — оценка чувствительности
к препаратам имеет большое значение в антиретровирусной терапии.
Наконец, необходимо подчеркнуть, что даже при правильно интерпретированных результатах исследования
устойчивости только опытный специалист по лечению ВИЧ-инфекции должен начинать, прекращать или
изменять антиретровирусную терапию, исходя из конкретной клинической ситуации и психосоциальных
условий.



Мутации лекарственной устойчивости ВИЧ
Таблица 1. Мутации устойчивости к НИОТ (с изменениями по материалам Группы
исследований устойчивости ANRS – AC 11, октябрь 2004 г., http://hiv.net/link.php?id=138, и
Группы исследований мутаций лекарственной устойчивости Общества борьбы со
СПИДом США (Johnson 2004))

Ингибиторы Мутации устойчивости
обратной
транскриптазы
Зидовудин T215 Y/F (особенно в сочетании с другими TAM*)
? 3 из следующих мутаций: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/E
Q151M (особенно в сочетании A62V/F77L/F116Y)
T 69 SSX (вставка)*
Ставудин V75M/S/A/T
T215Y/F (обычно в сочетании с другими TAM*)
? 3 TAM*
Q151M (особенно с A62V/F77L/F116Y)
T 69 SSX (вставка)*
Абакавир ? (4-) 5 следующих мутаций: M41L, D67N, L74V, M184V, L210W
T215Y/F
K65R+L74V+115F+ M184V
Q151M (особенно с A62V/F77L/F116Y)
T 69 SSX (вставка)*
K65R (устойчивость возможна)
Ламивудин M184V/I
T69SSX (вставка)*
K65R
Эмтрицитабин M184V/I
T69SSX (вставка)*
K65R
Диданозин L74V, особенно с T69D/N или TAM
Q151M (особенно с A62V/F77L/F116Y)
T69SSX (вставка)*
K65R (частичная устойчивость, особенно с T69D/N
T215Y/F и ? 3 из следующих мутаций: M41L, D67N, K70R, L210W,
K219Q/E
Зальцитабин T69D/N/S
L74V
Q151M (особенно с A62V/F77L/F116Y)
T69SSX (вставка)*
K65R (частичная устойчивость)
M184V (частичная устойчивость)
Тенофовир DF T69 SSX (вставка)*
? 3 TAM с M41L или L210W (возможна только частичная
устойчивость)
(? 3 -) 6 из следующих мутаций: M41L, E44D, D67N, T69D/N/S,
L74V, L210W, T215Y/F
K65R (частичная устойчивость)
TAM = мутации устойчивости к аналогам тимидина
* T69 SSX в сочетании с T215Y/F и другими TAM приводит к высокой степени устойчивости ко всем НИОТ и тенофовиру
Таблица 2. Мутации устойчивости к ННИОТ (с изменениями по материалам Группы
исследований устойчивости ANRS – AC 11, октябрь 2004 г., http://hiv.net/link.php?id=138, и
Группы исследований мутаций лекарственной устойчивости Общества борьбы со
СПИДом США (Johnson 2004))
Мутации, связанные с высокой степенью устойчивости, выделены жирным
шрифтом.
ННИОТ Мутации устойчивости
Ифавиренц L100l
K101E
K103N(H/S/T)
V106M
V108I (с другими мутациями устойчивости к ННИОТ)
Y181C(I)
Y188L(C)
G190S/A (C/E/Q/T/V)
P225H (с другими мутациями устойчивости к ННИОТ)
M230L
Невирапин A98G
L100l
K101E
K103N (H/S/T)
V106A/M
V108I
Y181C/I
Y188C/L/H
G190A/S (C/E/Q/T/V)
M230L
Делавирдин A98G
L100l
K101E
K103N/T
V106A/M
Y181C
Y188C/L
M230L
P236L



Таблица 3. Мутации устойчивости к ИП (с изменениями по материалам Группы
исследований устойчивости ANRS – AC 11, сентябрь 2002 г., http://hiv.net/link.php?id=138, и
Группы исследований мутаций лекарственной устойчивости Общества борьбы со
СПИДом США (Johnson 2004))
ИП Мутации и профили Дополнительные мутации
устойчивости устойчивости*

Индинавир M46l/L L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, V32I, M36I,
I54V/L, A71V/T, G73S/A, V77I и L90M
V82A/F/S/T
l84A/V
При усилении

<< Предыдущая

стр. 2
(из 4 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>