<< Предыдущая

стр. 4
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

ванных из группы длительного непрогрессирующего течения инфекции. Про-
тективным фактором от прогрессирования ВИЧ признана гомозиготность по
HLA-Bw4. У гетерозигот по локусам HLA класса I иммунодефицит развива-
ется медленнее, чем у гомозигот [59]. Первое исследование Kaslow в 1996 г.
показало, что у носителей HLA-B14, B27, B51, B57 и C8 инфекция прогресси-
рует медленнее, а у носителей HLA-A23, B37 и B49 иммунодефицит развива-
ется быстро [60]. У всех ВИЧ-инфицированных с HLA-B35 СПИД развивался
не ранее, чем через 8 лет от заражения. Недавние исследования показали: у
половых партнеров, несовместимых по HLA класса I, риск заражения ВИЧ
при гетеросексуальных контактах ниже [61].
Исследования in vitro обнаружили у носителей HLA-B57 специфичные к ви-
русным пептидам лимфоциты, опосредующие ограниченную по HLA-B57 ци-
тотоксичность. Однако вполне возможно, что протективный эффект некото-
рых аллелей HLA или пептидов ВИЧ, определяющих ограниченную по HLA
цитотоксичность, не обязательно найдет применение в создании профилакти-
ческих вакцин. Kaul и соавт. обнаружили, что лимфоциты CD8 контактиро-
вавших, но не заразившихся африканок и лимфоциты CD8 ВИЧ-
инфицированных африканок распознавали разные эпитопы ВИЧ [62]. Это го-
ворит о том, что протективные эпитопы и иммуногенные могут не совпадать.
Антигены HLA класса II играют ключевую роль в специфическом к ВИЧ им-
мунном ответе, опосредованном лимфоцитами CD4. Rosenberg в 1997 г. впер-
вые обнаружил у лицв с длительным непрогрессирующим течением инфекции
специфичные к ВИЧ лимфоциты CD4, способные к пролиферации в ответ на
антигены ВИЧ [63]. Протективное и неблагоприятное влияния различных ал-
лелей HLA класса II изучены меньше, чем класса I. В когортных исследовани-
ях заразившихся от матерей детей и ВИЧ-инфицированных взрослых протек-
тивный эффект обнаружен у HLA-DR13 [64].
Рецепторы KIR (от англ. «killer cell immunoglobulin like receptors» — рецепто-
ры типа иммуноглобулинов клеток-киллеров) представляют лиганды, которые
связываются с антигенами HLA класса I и путем активации или ингибирова-
ния рецепторов регулируют активацию NK-клеток. Показано, что полимор-
физм по генам KIR коррелирует с медленным или быстрым прогрессировани-
ем ВИЧ-инфекции, особенно, если в анализ включали полиморфизм HLA
класса I [65].
В целом, различный генетический полиморфизм оказывает влияние на тече-
ние ВИЧ-инфекции. Однако сегодня нет оснований для того, чтобы рекомен-
довать генетические исследования у больных или лечение в зависимости от
их результатов.

3.4. Клеточный ответ на ВИЧ
Цитотоксические T-лимфоциты (лимфоциты CD8) способны распознавать и
элиминировать инфицированные вирусом клетки. Ряд исследований четко по-
казывает, что цитотоксические T-лимфоциты играют ключевую роль в сдер-
живании репликации ВИЧ и существенно влияют на прогрессирование болез-
3. ВИЧ и иммунная система 4-19




ни. Однако значимая роль этих клеток в первичной защите от инфекции пока
не доказана.
По сравнению с ВИЧ-инфицированными с быстрым падением числа лимфо-
цитов CD4 у больных с длительно непрогрессирующим течением болезни в
изобилии обнаруживаются предшественники цитотоксических T-лимфоцитов,
специфичные ко многим белкам ВИЧ. Связь более быстрого или медленного
прогрессирования инфекции с различными аллелями HLA может объясняться
различной способностью этих аллелей к представлению вирусных антигенов,
от которой зависит сила иммунного ответа (см. выше).
Описаны случаи, когда через несколько лет стабильного течения ВИЧ-
инфекции с выраженным T-клеточным цитотоксическим ответом появлялись
«ускользающие» от цитотоксических T-лимфоцитов мутантные штаммы ВИЧ.
Появление таких ускользающих мутантов совпадало с быстрым снижением
числа лимфоцитов CD4, что свидетельствует о защитной роли цитотоксиче-
ских T-лимфоцитов [66].
Специфичные к ВИЧ цитотоксические T-лимфоциты были обнаружены у
контактировавших с ВИЧ, но не заразившихся людей. У ВИЧ-отрицательных
гетеросексуальных половых партнеров ВИЧ-инфицированных были обнару-
жены цитотоксические T-лимфоциты, специфичные к белку Nef, а у ВИЧ-
отрицательных медицинских работников, подвергшихся уколу загрязненной
иглой — специфичные к белку Env [67]. К сожалению, даже сильный цито-
токсический ответ не защищает инфицированных от суперинфекции другим,
близким штаммом ВИЧ [68].
Появление цитотоксических T-лимфоцитов совпадает не только со спадом
виремии в начальной стадии ВИЧ-инфекции, но и с перерывами в антиретро-
вирусной терапии (особенно если она была начата на ранней стадии инфек-
ции).
Однако до сих пор неясно, почему сильный T-клеточный цитотоксический
ответ в большинстве случаев со временем ослабевает. Возможно, дело объяс-
няется появлением «ускользающих» мутантов: распознанные ранее эпитопы
перестают быть иммунодоминантными.
Белок Nef может подавлять экспрессию антигенов HLA класса I и тем самым
препятствовать распознаванию инфицированных клеток цитотоксическими T-
лимфоцитами. Цитотоксические T-лимфоциты определяются у большинства
ВИЧ-инфицированных, однако непонятно, почему их недостаточно для по-
давления вируса. Интересно, что цитотоксическим T-лимфоцитам ВИЧ-
инфицированных присущи недостаток перфорина и незрелый фенотип по
сравнению с эффекторными клетками, направленными против цитомегалови-
руса [69], хотя их способность секретировать хемокины и цитокины может
быть нормальной. Другое недавнее исследование показало, что цитотоксиче-
ская активность специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8 зависит от их способ-
ности одновременно продуцировать интерферон ? и ФНО? [70].
Лимфоциты CD8 также могут заражаться ВИЧ [71], правда среди специфич-
ных к ВИЧ T-лимфоцитов CD8 зараженных обнаружено не было. Не ясно,
могут ли лимфоциты CD8 на какое-то время экспрессировать молекулы CD4
4-20 Патогенез ВИЧ1-инфекции




и какие корецепторы хемокинов участвуют в проникновении ВИЧ в эти клет-
ки.
Пролиферация и активация лимфоцитов CD8 зависит от антиген-
специфичных T-хелперов CD4. Rosenberg и соавт. показали, что начало ВА-
АРТ во время острой лихорадочной фазы приводит к сохранению ВИЧ-
специфичного ответа лимфоцитов CD4, который не заметен у больных на бо-
лее поздних стадиях инфекции [63]. ВИЧ поражает в первую очередь активи-
рованные лимфоциты CD4, а поскольку специфичные к ВИЧ лимфоциты вхо-
дят в число первых клеток, активируемых в ходе ВИЧ-инфекции, они страда-
ют одними из первых [Douek и соавт., 72]. Поэтому пока не ясно, является по-
теря ВИЧ-специфичных цитотоксических лимфоцитов следствием их внут-
реннего дефекта или же вторичным результатом потери специфичных T-
хелперов CD4.
В последние годы было разработано множество лечебных вакцин, большин-
ство из которых изучалось на макаках-резус, инфицированных вирусом им-
мунодефицита обезьян. Цель применения этих вакцин — вызвать специфич-
ный цитотоксический иммунный ответ, который бы изменил естественное те-
чение инфекции. Недавно Lu и соавт. опубликовали обнадеживающие резуль-
таты испытания у макак-резус, инфицированных вирусом иммунодефицита
обезьян, вакцины с аутологичными дендритными клетками, на которые воз-
действовал инактивированный вирус [73]. По сравнению с контрольной груп-
пой у вакцинированных обезьян отмечено существенное снижение вирусной
нагрузки и развитие специфического гуморального и клеточного иммунного
ответа. Сейчас проходит предварительное испытание вакцины у 18 ВИЧ-
инфицированных со стабильной вирусной нагрузкой, не получавших АРВ
препаратов. Этим больным ввели вакцину с аутологичными дендритными
клетками, на которые воздействовал инактивированный аутологичный вирус.
В последующие 112 дней медиана снижения вирусной нагрузки составила
80%, у 8 больных низкая вирусная нагрузка сохранялась более года. Парал-
лельно выявлены gag-специфичные лимфоциты CD8 и ВИЧ-специфичные
лимфоциты CD4, продуцирующие интерферон ? и ИЛ-2 [74]. Вакцины с ауто-
логичными дендритными клетками служат перспективным методом иммуно-
терапии, однако нуждаются в дальнейших контролируемых клинических ис-
пытаниях.
Помимо цитотоксического действия на инфицированные клетки, полученные
от ВИЧ-инфицированных, лимфоциты CD8 обладают выраженной гумораль-
ной ингибиторной активностью в отношении ВИЧ: показано, что они подав-
ляют репликацию ВИЧ в аутологичных и аллогенных культурах клеток [75].
Несмотря на многочисленные усилия объяснение этой активности (актив-
ность «CAF») пока не найдено. Возможно, что хотя бы отчасти она связана с
хемокинами, в частности с MIP-1?, MIP-1?, RANTES [26], IL-16 [76], MDC
[77] и дефенсинами [78].

3.5. T-хелперы 1 и 2 типа
В зависимости от секретируемых цитокинов лимфоциты CD4 делят на T-
хелперы 1 и 2 типа. T-хелперы 1 типа вырабатывают в основном интерлейкин-
3. ВИЧ и иммунная система 4-21




2 (ИЛ-2) и интерферон-?. Эти цитокины поддерживают эффекторные функ-
ции иммунной системы (цитотоксических T-лимфоцитов, NK-лимфоцитов,
макрофагов). T-хелперы 2 типа вырабатывают преимущественно ИЛ-4, ИЛ-
10, ИЛ-5 и ИЛ-6. Эти цитокины активируют гуморальный иммунный ответ. T-
хелперы 1 типа играют важную роль в образовании цитотоксических T-
лимфоцитов, поэтому появление специфичных к ВИЧ T-хелперов 1 типа рас-
сматривают как протективную иммунную реакцию. Исследования in vitro по-
казали, что после стимуляции вирусными антигенами Env (gp120/gp160) и
пептидами T-лимфоциты контактировавших с ВИЧ, но не заразившихся лю-
дей секретировали ИЛ-2, а контрольные T-лимфоциты не контактировавших
— нет [79]. Подобные наблюдения сделаны и у подвергшихся уколу инфици-
рованной иглой медицинских работников и у новорожденных, родившихся от
ВИЧ-инфицированных матерей. Хотя это может указывать на протективную
роль T-хелперов 1 типа, следует учесть и другую возможность: подобный им-
мунный ответ мог быть вызван контактом с дефектными, не способными к
развитию инфекции, вирусными частицами и поэтому не обязательно подра-
зумевает защиту от способного к репликации вируса.

3.6. Гуморальный иммунный ответ на ВИЧ
Роль гуморального иммунного ответа в течении ВИЧ-инфекции изучена
меньше. В экспериментах с вирусом иммунодефицита обезьян инъекция раз-
личных антител (включая нейтрализующие), предотвращала проникновение
вируса через слизистую [80]. Это говорит о том, что первичная защита от ин-
фекции в основном зависит от широкого гуморального иммунного ответа.
При уже развившейся инфекции, напротив, снижение числа B-лимфоцитов
моноклональными антителами, не влияло на концентрацию вирусной РНК в
крови обезьян [81].
Медленное прогрессирование иммунодефицита наблюдалось у больных с вы-
сокими титрами антител к p24 [82], стабильностью титров нейтрализующих
антител к первичным и аутологичным штаммам вируса [83] и отсутствием ан-
тител к некоторым эпитопам gp120 [84].
У больных с длительным непрогрессирующим течением инфекции отмечена
тенденция к широкой активности нейтрализующих антител к ряду первичных
штаммов и устойчивость титров нейтрализующих антител против аутологич-
ного штамма вируса. Пока не ясно, играют ли нейтрализующие антитела за-
щитную роль или просто отражают сохранность относительно интактной им-
мунной системы. К числу людей с высоким риском ВИЧ-инфекции — контак-
тировавших, но не заболевших — по определению относят лиц, у которых не
определяются антитела к ВИЧ. Это определение подразумевает, что систем-
ный гуморальный ответ может и не играть ведущей роли в защите от инфек-
ции. У этих людей на слизистых обнаружены секреторные IgA к белкам ВИЧ,
которые обычными методами не выявляются [85]. Таким образом, защита от
ВИЧ-инфекции может определяться местными секреторными IgA, а не цир-
кулирующими IgG. По некоторым наблюдениям, определенные антитела к
ВИЧ-1 могут облегчать проникновение вируса в лимфоциты CD4.
4-22 Патогенез ВИЧ1-инфекции




Наличие нейтрализующих антител у ВИЧ-инфицированных подтверждено
рядом исследований. Однако появление этих антител, по-видимому, запазды-
вает: ко времени, когда появляются антитела, в плазме появляются и новые —
устойчивые к ним — штаммы вируса. Таким образом, гуморальный ответ на-
поминает стрельбу по движущейся мишени — вирус постоянно ускользает от
антител. Возможно, дальнейшее изучение этой проблемы позволит создать
новые методы воздействия на вирус.
Расширение знаний в области патофизиологии ВИЧ-инфекции позволяет со-
вершенствовать антиретровирусную терапию и открывать новые перспективы
— например, применение цитокинов (ИЛ-2 и других) и терапевтическую вак-
цинацию. Однако самой важной задачей, определяющей дальнейшее изучение
иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции, остается создание профилактической вак-
цины — жизненно насущного средства для борьбы с эпидемией, особенно в
странах Африки и Юго-Восточной Азии.

Литература
1. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at
risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71. http://amedeo.com/lit.php?id=6189183
2. Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune
deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220: 865-7. http://amedeo.com/lit.php?id=6601823
3. Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, Chamaret S, Rey MA, Santos-Ferreira O. Isolation of a new
human retrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986, 233: 343
4. Liu SL, Schacker T, Musey L, et al. Divergent patterns of progression to AIDS after infection from the
same source: HIV type 1 evolution and antiviral responses. J Virol 1997, 71: 4284-95.
http://amedeo.com/lit.php?id=9151816
5. Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB, Sullivan JL, Desrosiers RC. Brief report: Absence of intact
nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 1995, 332:
228-32
6. Oh SY, Cruickshank WW, Raina J, et al. Identification of HIV-1 envelope glykoprotein in the serum of
AIDS and ARC patients. J Acquired Immune Defic Syndr 1992, 5: 251.
7. Sunila I, Vaccarezza M, Pantaleo G, Fauci AS, Orenstein JM. Gp120 is present on the plasma mem-
brane of apoptotic CD4 cells prepared from lymph nodes of HIV-1-infected individuals: an immu-
noelectron microscopic study. AIDS 1997, 11: 27-32. http://amedeo.com/lit.php?id=9110072
8. Gelderblom HR, Gentile M, Scheidler A, Ozel M, Pauli G. Zur Struktur und Funktion bei HIV. AIFO
1993, 5: 231.
9. Wong-Staal F. HIVes and their replication. In: Fundamental Virology, Ed.: Fields BN, Knipe DM et al.
Raven Press, Ltd., New York 1991.
10. Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9-associated C-type cyclin inter-
acts directly with HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell
1998, 92: 451-62. http://amedeo.com/lit.php?id=9491887
11. Aiken C, Konner J, Landau NR, Lenburg ME, Trono D. Nef induces CD4 endocytosis: Requirement
for a critical dileucine motif in the membrane-proximal CD4 cytoplasmic do-main. Cell 1994, 76: 853-
64. http://amedeo.com/lit.php?id=8124721
12. Collins KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 nef protein protects infected primary cells
against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature 1998, 391: 397-401.
http://amedeo.com/lit.php?id=9450757
13. Peter F. HIV nef: The mother of all evil? Immunity, 1998, 9: 433-7.
14. Miller RH, Sarver N. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Nat Med 1997, 3: 389-94.
15. Bour S, Schubert U, Strebel K. The HIV type 1 vpu protein specifically binds to the cytoplasmic do-
main of CD4: Implications for the mechanism of degradation. J Virol 1995, 69: 1510-20.
http://amedeo.com/lit.php?id=7853484
Литература 4-23




16. Mariani R, Chen D, Schrofelbauer B et al. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 viri-
ons by vif. Cell 2003; 114: 21-31
17. Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD et al. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is
suppressed by the viral vif protein. Nature 2002; 418: 646-650
http://amedeo.com/lit.php?id=12167863
18. Turelli P, Mangeat B, Jost S, Vianin S, Trono D. Inhibition of hepatitis B virus replication by APO-
BEC3G. Science 2004; 303: 1829
19. Bour S, Geleziunas R, Wainberg MA. The HIV type 1 (HIV-1) CD4 receptor and its central role in
promotion of HIV-1 infection. Microbiol Rev 1995, 59: 63-93.
http://amedeo.com/lit.php?id=7708013
20. Banda NK, Bernier J, Kurahara DK, et al. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activa-
tion induced apoptosis. J Exp Med 1992, 176: 1099-106. http://amedeo.com/lit.php?id=1402655
21. Olson W, Israel R, Jacobson J et al. Viral resistance and pharmacologic analyses of phase I/II study
patients treated with the HIV-1 entry inhibitor PRO542. Abstract 561, 10th CROI 2003, Boston. Ab-

<< Предыдущая

стр. 4
(из 5 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>