<< Предыдущая

стр. 17
(из 18 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

8.7. ГИПОТЕЗЫ,
ОБЪЯСНЯЮЩИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ

Геронтология знает не менее 500 гипотез, объясняющих и первопричину, и механизмы старения организма. Подавляющее большинство их не выдержало проверки временем и представляет чисто исторический интерес. К ним, в частности, относятся гипотезы, связывающие старение с расходованием особого вещества клеточных ядер, страхом смерти, утратой некоторых невосполняемых веществ, получаемых организмом в момент оплодотворения, самоотравлением продуктами жизнедеятельности, токсичностью продуктов, образуемых под действием микрофлоры толстого кишечника. Гипотезы, представляющие научную ценность в наши дни, соответствуют одному из двух главных направлений.
Некоторые авторы рассматривают старение как стохастический процесс возрастного накопления «ошибок», неизбежно случающихся в ходе обычных процессов жизнедеятельности, а также повреждений биологических механизмов под действием внутренних (спонтанные мутации) или внешних (ионизирующее облучение) факторов. Стохастичность обусловливается случайным характером изменений во времени и локализации в организме. В различных вариантах гипотез данного направления первостепенная роль отводится разным внутриклеточным структурам, от первичного повреждения которых зависят функциональные расстройства на клеточном, тканевом и органном уровнях. Прежде всего это генетический аппарат клеток (гипотеза соматических мутаций).
Многие исследователи связывают начальные изменения старения организма с изменениями строения и, следовательно, физико-химических и биологических свойств макромолекул: ДНК, РНК, белков хроматина, цитоплазматических и ядерных белков, ферментов. Особо выделяют также липиды клеточных мембран, часто являющиеся мишенью для свободных радикалов. Сбои в работе рецепторов, в частности клеточных оболочек, нарушают эффективность регуляторных механизмов, что приводит к рассогласованию процессов жизнедеятельности.
К рассматриваемому направлению относятся также гипотезы, усматривающие первооснову старения в нарастающем с возрастом износе структур в диапазоне от макромолекул до организма в целом, приводящем в конце концов к состоянию, не совместимому с жизнью. Такое представление, однако, слишком прямолинейно. Напомним, что возникновению и накоплению мутационных изменений в ДНК противостоят природные антимутационные механизмы, а вредные последствия образования свободных радикалов снижаются благодаря функционированию антиоксидантных механизмов. Таким образом, если «концепция износа» биологических структур правильно отражает сущность старения, то итог в виде большей или меньшей скорости старческих изменений возраста, в котором у разных людей эти изменения становятся очевидными, является следствием наложения разрушительных и защитных процессов. В этом случае гипотеза износа с неизбежностью включает в себя такие факторы, как генетическая предрасположенность, условия и даже образ жизни, от которых, как мы видели, зависит скорость старения.
Второе направление представлено генетическими или программными гипотезами, согласно которым процесс старения находится под прямым генетическим контролем. Указанный контроль, согласно одним взглядам, осуществляется с помощью специальных генов. По другим взглядам, он связан с наличием специальных генетических программ, как это имеет место в отношении других стадий онтогенеза, например эмбриональной.
В пользу запрограммированности старения приводят доказательства, многие из которых уже рассмотрены в разд. 8.6.1. Обычно также ссылаются на наличие в природе видов, у которых вслед за размножением бурно нарастают изменения, приводящие животных к гибели. Типичный пример —тихоокеанские лососи (нерка, горбуша), погибающие после нереста. Пусковой механизм в этом случае связан с изменением режима секреции половых гормонов, что следует рассматривать как особенность генетической программы индивидуального развития лососевых, отражающей их экологию, а не как универсальный механизм старения. Примечательно, что кастрированная горбуша не нерестится и живет в 2—3 раза дольше. Именно в эти дополнительные годы жизни следует ожидать появления признаков старения в клетках и тканях.
Некоторые программные гипотезы основаны на допущении, что в организме функционируют биологические часы, в соответствии с которыми происходят возрастные изменения. Роль «часов» приписывают, в частности, вилочковой железе, прекращающей функционирование при переходе организма в зрелый возраст. Еще один кандидат — это нервная система, особенно некоторые ее отделы (гипоталамус, симпатическая нервная система), главным функциональным элементом которой являются первично стареющие нервные клетки. Допустим, что прекращение в определенном возрасте функций тимуса, что, несомненно, находится под генетическим контролем, является сигналом начала старения организма. Это, однако, не означает генетического контроля процесса старения. В отсутствие тимуса ослабляется иммунологический контроль за аутоиммунными процессами. Но для того чтобы эти процессы пошли, необходимы либо мутантные лимфоциты (повреждения ДНК), либо белки с измененной структурой и антигенными свойствами.
Генетические программы, в том числе и индивидуального развития, являются всегда результатом эволюции, закрепляемым в генофонде вида вследствие естественного отбора. На первый взгляд, естественный отбор должен благоприятствовать увеличению продолжительности жизни. В связи с этим приобретение видом в ходе эволюции генетической программы старения, обусловливающего неизбежность смерти, представляется маловероятным. Рассмотрим следующий пример. В природных условиях в первый год жизни сохраняется в живых лишь 1/4 синиц каждого поколения. По истечении 2-го года от поколения остаются единицы, если это вообще происходит. В лабораторных условиях птицы достигают 9-летнего возраста. В таком случае практически невозможно объяснить, в силу каких обстоятельств естественный отбор мог формировать генетическую программу саморазрушения организма в процессе старения, рассчитанную на 7—8 лет жизни, которые синицами не проживаются.
Изложенное выше не исключает зависимости скорости старения и времени наступления старческих изменений от генетических факторов, однако этими факторами не являются специальные гены или программа. Рассмотрим еще один пример. Для хореи Гентингтона типичным признаком служит сильный тремор (дрожание) головы, конечностей (пляска святого Витта). Симптомы этого наследственного заболевания обычно появляются в возрасте 35—39 лет, причем у мужчин позднее, чем у женщин. Различие в сроках появления болезни объясняется особенностями эволюции мужского и женского генотипов. У мужчин, имеющих по сравнению с женщинами большую продолжительность репродуктивного периода, давление отбора против соответствующего признака угасает с возрастом более медленно. Неблагоприятное фенотипическое действие гена, лежащего в основе хореи Геттингтона, в юношеском и зрелом возрасте подавлялось благодаря присутствию в геноме генов-модификаторов (см. разд. 8.6.1).
Таким образом, из двух принципиально различных направлений в объяснении старения как закономерной стадии онтогенеза в настоящее время более обоснованным является представление, рассматривающее этот процесс как износ биологических структур, а не генетически предопределенное саморазрушение.


8.8. ВВЕДЕНИЕ В БИОЛОГИЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ЛЮДЕЙ

Продолжительность жизни как житейская проблема связывается в нашем сознании обычно с геронтологией, т.е. с возможностью пережить период зрелости и дожить до преклонного возраста. На самом деле определенная вероятность умереть существует в любом возрасте. Отражением этого является, в частности, широкое использование наряду с видовой или максимальной зарегистрированной продолжительностью жизни такого показателя, как средняя продолжительность жизни. На рис. 8.33 приведена кривая дожития (интенсивности смертности) по возрастам для популяции людей.
Исключительный рост средней продолжительности жизни в экономически развитых странах в XX столетии связан с повышением жизненного уровня, качества питания, жилья, медицинской помощи, улучшением санитарно-гигиенических и эпидемиологических условий. Можно сказать, что в основе демографической революции XX в. лежат социальные по своей природе факторы. Вместе с тем, несмотря на отмеченный рост средней продолжительности жизни людей, форма кривой дожития не меняется. Более того такая же форма кривой воспроизводится в популяциях лабораторных животных, причем относящихся к разным типам животного царства (мышь, крыса, лошадь, головная вошь, плодовая муха).
Это означает, что продолжительность жизни кроме условий существования в немалой степени определяется биологическими факторами. Они отражают особенности структурно-функциональной организации, индивидуального развития, объема приспособительных возможностей и в конечном счете выживаемость отдельных особей. Таким образом, продолжительность жизни отличается исключительной индивидуальной изменчивостью. Указанное свойство проявляется, в частности, в наличии иногда значительного разрыва в значениях средней и максимальной зарегистрированной продолжительности жизни. Так, рекордсмен среди долгожителей японец Шигешио Изуми превысил 120-летний рубеж, тогда как средние показатели длительности жизни в Японии составили 74,1 года для мужчин и 79,6 года для женщин.

8.8.1. Статистический метод изучения закономерностей продолжительности жизни

Закономерности изменений длительности жизни в историческом времени или от популяции к популяции по понятной причине невозможно изучать на одном отдельно взятом организме. Такие исследования проводят в популяциях с применением статистических методов. Еще в 1825 г. Б. Гомперц описал зависимость увеличения смертности от возраста людей или животных. Позже оказалось, что в отличие от популяций лабораторных животных, вымирающих в силу достаточно комфортных условий существования в точном соответствии с уравнением Гомперца, часть людей умирает вне зависимости от возраста по причине производственных, транспортных и бытовых травм, природных катастроф, неблагоприятных изменений экологии. Указанная особенность была учтена У. Мейкемом, дополнившим уравнение Гомперца слагаемым, не зависящим от возраста. Обобщенный закон Гомперца — Мейкема выглядит следующим образом:

Мt = А + R0ехр(бt)

где Мt — интенсивность смертности (вероятность смерти) людей возраста t (доля ежегодно умирающих в заданном возрасте), А — фоновая компонента смертности, одинаковая для всех возрастных групп (слагаемое Мейкема), R0ехр(бt)—возрастная компонента смертности, отражающая экспоненциальный рост смертности с возрастом (слагаемое Гомперца).
Закон Гомперца — Мейкема описывает изменение вероятности смерти в интервале возрастов от 20 до 80 лет.
Одна из особенностей уравнения Гомперца — Мейкема заключается в том, что оно выделяет в общей смертности две части, которые различаются по природе факторов, их определяющих. Вклад в конечное значение смертности первого слагаемого А определяется условиями жизни, тогда как вклад второго слагаемого R0ехр(бt) зависит от сопротивляемости (жизнеспособности) организма. Фоновая компонента смертности А является социально-контролируемой, а возрастная компонента R0ехр(бt) — социально-независимой. Соответственно первую можно назвать социальной, вторую—биологической.

8.8.2. Вклад социальной и биологической компонент в общую смертность в историческом времени и в разных популяциях

Практическое применение закона Гомперца — Мейкема дает точное представление о природе факторов, обусловливающих различие в интенсивности смертности людей из разных популяций или же из одной популяции, но в разное историческое время. На рис. 8.38 показано, как изменялась общая смертность (7), а также социальная (2) и биологическая (3) ее компоненты в популяции 40-летних женщин Финляндии в интервале с 1890 по 1970 г., т.е. в период исключительного роста средней продолжительности жизни. Нетрудно видеть, что примерно 5-кратное снижение интенсивности смертности к 1970 г. полностью обусловлено уменьшением вклада социально-контролируемой компоненты. Ход кривых 1 и 2 практически совпадает. С другой стороны, доля возрастной компоненты, отражающая состояние биологических механизмов выживания, за описанный исторический период не менялась.
Из представленных материалов вытекают два важных практических следствия. Во-первых, увеличение продолжительности жизни финок целиком связано с повышением жизненного уровня, улучшением социально-гигиенических условий, ростом эффективности профилактической и лечебной медицины. Во-вторых, дальнейшее увеличение длительности жизни в описываемой популяции не может быть достигнуто путем изменения социально-контролируемых факторов. Справедливость второго следствия подтверждается незначительным приростом средней продолжительности жизни среди населения Финляндии в последующее десятилетие. Так, если за 1969—1977 гг. названный показатель составлял для женщин Финляндии примерно 76,1 года, то в 1980г.—77,6 года.
Значение биологической компоненты в определении длительности жизни видно из сопоставления ее вклада в интенсивность смертности мужчин и женщин из итальянской популяции (рис. 8.39). Как и в предыдущем примере, за выбранный исторический период отмечается существенное снижение интенсивности общей смертности, причем и у мужчин, и у женщин. Достигнутый к середине 70-х гг. итог для женщин оказался выше, чем у мужчин, за счет биологических особенностей женского организма, что и нашло отражение в уровне возрастной компоненты смертности. Действительно, в 1978 г. средняя продолжительность жизни итальянок составляла 77,4 года, тогда как итальянцев — 70,7. Из материалов по итальянской популяции следует также, что дальнейшее приращение длительности жизни как мужчин, так и женщин требует воздействия на биологические механизмы выживания.
Различия в средней продолжительности жизни мужчин и женщин колеблются от популяции к популяции. Так, в США (1979), Финляндии и Франции (1980) они превышали 8 лет, тогда как в Греции (1981) составляли 4,5 года, а в Болгарии и Японии (1981)—5,5 года. О зависимости возрастной компоненты общей смертности от биологических механизмов свидетельствуют межпопуляционные колебания ее значений в различных европейских странах, в которых достигнут примерно одинаковый уровень жизни (рис. 8.40).



Рис. 8.38. Историческая динамика общей смертности и обеих ее компонент
в популяции 40-летних женщин Финляндии (пояснение см. в тексте)



Рис. 8.39. Историческая динамика общей смертности и ее возрастной компоненты среди 40-летних мужчин и женщин (Италия, 1910—1970 гг.):
1—общая стертость среди мужчин, 2—возрастная компонента смертности среди мужчин, 3—общая смертность среди женщин, 4—возрастная компонента смертности среди женщин


Рис. 8.40. Картограмма значений возрастной компоненты смертности
40-летних мужчин на территории Западной и Центральной Европы:

1—низкий уровень (0,00160 год-1), 2—пониженный уровень (0,00161—0,002220 год-1), 3—средний уровень (0,00221—0,00280 год-1), 4—повышенный уровень (0,00281—0.00340 год-1), 5—высокий уровень (свыше 0,00341 год-1)

ГЛАВА 9
РОЛЬ НАРУШЕНИЙ МЕХАНИЗМОВ ОНТОГЕНЕЗА В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

9.1. КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ
В ОНТОГЕНЕЗЕ ЧЕЛОВЕКА

С конца XIX в. существует представление о наличии в онтогенетическом развитии периодов наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Эти периоды получили название критических, а повреждающие факторы — тератогенных. Единодушия в оценке различных периодов, как более или менее устойчивых, не существует.
Некоторые ученые полагают, что наиболее чувствительными к самым разнообразным внешним воздействиям являются периоды развития, характеризующиеся активным клеточным делением или интенсивно идущими процессами дифференциации. П. Г Светлов, в середине XX столетия внесший большой вклад в разработку проблемы, считал, что критические периоды совпадают с моментом детерминации, который определяет конец одной и начало другой, новой цепи процессов дифференциации, т.е. с моментом переключения направления развития. По его мнению, в это время имеет место снижение регуляционной способности. Критические периоды не рассматривают как наиболее чувствительные к факторам среды вообще, т.е. независимо от механизма их действия. Вместе с тем установлено, что в некоторые моменты развития зародыши чувствительны к ряду внешних факторов, причем реакция их на разные воздействия бывает однотипной.
Критические периоды различных органов и областей тела не совпадают друг с другом по времени. Причиной нарушения развития зачатка является ббльшая чувствительность его в данный момент к действию патогенного фактора, чем у других органов. При этом действие разных факторов может вызвать одну и ту же аномалию. Это свидетельствует о неспецифическом ответе зачатка на повреждающие воздействия. В то же время некоторая специфичность тератогенных факторов выражается в том, что, будучи различными, они оказывают максимальное повреждающее действие не на одних и тех же стадиях развития.
П. Г. Светлов установил два критических периода в развитии плацентарных млекопитающих. Первый из них совпадает с процессом имплантации зародыща, второй — с формированием плаценты. Имплантация приходится на первую фазу гаструляции, у человека —на конец 1-й —начало 2-й недели. Второй критический период продолжается с 3-й по 6-ю неделю. По другим источникам, он включает в себя также 7-ю и 8-ю недели. В это время идут процессы нейруляции и начальные этапы органогенеза.
Повреждающее действие во время имплантации приводит к ее нарушению, ранней смерти зародыша и его абортированию. По некоторым данным, 50—70% оплодотворенных яйцеклеток не развиваются в период имплантации. По-видимому, это происходит не только от действия патогенных факторов в момент начавшегося развития, но и в результате грубых наследственных аномалий.
Действие тератогенных факторов во время эмбрионального (с 3 до 8 нед) периода может привести к врожденным уродствам. Чем раньше возникает повреждение, тем грубее бывают пороки развития. Развивающийся организм можно уподобить большому вееру. Достаточно небольших нарушений у его основания, чтобы вызвать большие изменения во всем веере. При действии тератогенных факторов в фетальном периоде возникают малые морфологические изменения, задержка роста и дифференцировки, недостаточность питания плода и другие функциональные нарушения.
У каждого органа есть свой критический период, во время которого его развитие может быть нарушено. Чувствительность различных органов к повреждающим воздействиям зависит от стадии эмбриогенеза (рис. 9.1).



Рис. 9.1. Чувствительность развивающегося зародыша человека
к повреждающим факторам

Заштрихованным отрезком обозначен период наиболее высокой чувствительности, незаштрихованным — период меньшей чувствительности; 1—38—недели внутриутробного развития

Факторы, оказывающие повреждающее воздействие, не всегда представляют собой чужеродные для организма вещества или воздействия. Это могут быть и закономерные действия среды, обеспечивающие обычное нормальное развитие, но в других концентрациях, с другой силой, в другое время. К ним относят кислород, питание, температуру, соседние клетки, гормоны, индукторы, давление, растяжение, электрический ток и проникающее излучение.


9.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ
ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

Врожденными пороками развития называют такие структурные нарушения, которые возникают до рождения (в пренатальном онтогенезе), выявляются сразу или через некоторое время после рождения и вызывают нарушение функции органа. Последнее отличает врожденные пороки развития органов от аномалий, при которых нарушение функции обычно не наблюдается. Врожденные пороки развития являются причиной приблизительно 20% смертей в неонатальном периоде, а также занимают значительное место в практике акушерства и гинекологии, медицинской генетике детской хирургии и ортопедии, патологической анатомии. В связи с этим знания по вопросам профилактики, этиологии, патогенеза, лечения и прогнозирования врожденных пороков развития имеют большое значение.
Знакомство с закономерностями и механизмами нормального морфогенеза в процессе эмбрионального развития позволяет понять, какого рода нарушения могут привести к возникновению пороков. Кроме того, пороки развития представляют собой как бы природные эксперименты, обнаруживающие скрытые от глаз процессы. Таким образом, сами эти пороки представляют собой материал для научных поисков и обобщений. Примером могут служить такие врожденные пороки развития, которые напоминают некоторые черты строения, свойственные другим видам взрослых позвоночных животных или их зародышам. Они позволяют осознать теснейшую эволюционно-биологическую связь человека с животными и использовать ее для иллюстрации закономерностей макроэволюции, а также для формирования естественноисторического взгляда на возникновение и развитие человека.
Существует несколько различных критериев, на основе которых классифицируют врожденные пороки развития. Основные из них следующие: причина, стадия, на которой проявляется воздействие, последовательность их возникновения в организме, распространенность и локализация. Мы дополнительно обращаем внимание на филогенетическую значимость и нарушения основных клеточных механизмов, приводящие к пороку развития.
В зависимости от причины все врожденные пороки развития делят на наследственные, экзогенные (средовые) и мультифакториальные.
Наследственными называют пороки, вызванные изменением генов или хромосом в гаметах родителей, в результате чего зигота с самого возникновения несет генную, хромосомную или геномную мутацию. Генетические факторы начинают проявляться в процессе онтогенеза последовательно, путем нарушения биохимических, субклеточных, клеточных, тканевых, органных и организменных процессов. Время проявления нарушений в онтогенезе может зависеть от времени вступления в активное состояние соответствующего мутированного гена, группы генов или хромосом. Последствия генетических нарушений зависят также от масштаба и времени проявления нарушений.
Экзогенными называют пороки, возникшие под влиянием тератогенных факторов (лекарственные препараты, пищевые добавки, вирусы, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и др.), т.е. факторов внешней среды, которые, действуя во время эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.
Историческими вехами являются работы Ц. Стоккарта в начале XX в., впервые показавшего тератогенное действие алкоголя, и работы офтальмолога Н. Грегга, открывшего тератогенное действие вируса краснухи (1941). Очень страшное событие имело место в 1959—1961 гг., когда после применения беременными талидомида в ряде стран Запада родились несколько десятков тысяч детей с тяжелыми врожденными пороками.
Поскольку средовые экзогенные факторы в конечном итоге оказывают влияние на биохимические, субклеточные и клеточные процессы, механизмы возникновения врожденных пороков развития при их действии такие же, как при генетических причинах. В результате фенотипическое проявление экзогенных и генетических пороков бывает весьма сходным, что обозначается термином фенокопия. Для выявления истинных причин возникновения пороков в каждом конкретном случае следует привлекать множество различных подходов и критериев.
Мультифакториальными называют пороки, которые развиваются под влиянием как экзогенных, так и генетических факторов. Вероятно, скорее всего бывает так, что экзогенные факторы нарушают наследственный аппарат в клетках развивающегося организма, а это приводит по цепочке ген — фермент — признак к фенокопиям. Кроме того, к этой группе относят все пороки развития, в отношении которых четко не выявлены генетические или средовые причины.
Установление причины врожденных пороков имеет большое прогностическое значение для носителя этих пороков и профилактическое — в отношении последующего потомства. В настоящее время медицинские генетики и патологоанатомы существенно продвинулись в области так называемого синдромологического анализа. Синдромологический анализ — это обобщенный анализ фенотипа больных с целью выявления устойчивых сочетаний признаков. Овладение им помогает в установлении причины возникновения пороков и основных патогенетических механизмов.
В зависимости от стадии, на которой проявляются генетические или экзогенные воздействия, все нарушения, происходящие в пренатальном онтогенезе, подразделяют на гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии. Если нарушения развития на стадии зиготы (гаметопатия) или бластулы (бластопатия) очень грубые, то дальнейшее развитие, видимо, не идет и зародыш погибает. Эмбриопатии (нарушения, возникшие в период от 15 сут до 8 нед эмбрионального развития) как раз составляют основу врожденных пороков, о чем уже говорилось выше. Фетопатии (нарушения, возникшие после 10 нед эмбрионального развития) представляют собой такие патологические состояния, для которых, как правило, характерны не грубые морфологические нарушения, а отклонения общего типа: в виде снижения массы, задержки интеллектуального развития, различных функциональных нарушений. Очевидно, что наибольшее клиническое значение имеют эмбриопатии и фетопатии.
В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки. Первичные пороки обусловлены непосредственным действием тератогенного фактора, вторичные — являются осложнением первичных и всегда патогенетически с ними связаны. Выделение первичных пороков из комплекса нарушений, обнаруженных у пациента, имеет большое значение для медико-генетического прогноза, поскольку риск определяется по основному пороку.
По распространенности в организме первичные пороки подразделяют на изолированные, или одиночные, системные, т.е. в пределах одной системы, и множественные, т.е. в органах двух систем и более. Комплекс пороков, вызванный одной ошибкой морфогенеза, называют аномаладом.
В основу классификации врожденных пороков, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), положен анатомо-физиологический принцип (по месту локализации).
По клеточным механизмам, которые преимущественно нарушены при том или ином врожденном пороке развития, можно выделить пороки, возникшие в результате нарушения размножения клеток, миграции клеток или органов, сортировки клеток, дифференцировки, а также гибели клеток. Нарушение перечисленных клеточных механизмов может привести к слишком малым или, наоборот, слишком большим размерам органов или их частей, к недостаточному или, напротив, очень сильному рассасыванию тканей в органах, к изменению положения отдельных клеток, тканей или органов относительно других органов и тканей, к нарушениям дифференцировки, так называемым дисплазиям.
По филогенетической значимости можно все врожденные пороки развития разделить на филогенетически обусловленные и не связанные с предшествующим филогенезом, т.е. нефилогенетические.
Филогенетически обусловленными называют такие пороки, которые по виду напоминают органы животных из типа Хордовые и подтипа Позвоночные. Если они напоминают органы предковых групп или их зародышей, то такие пороки называют анцестральными (предковыми) или атавистическими. Примерами могут служить несращение дужек позвонков, шейные и поясничные ребра, несращение твердого нёба, персистирование висцеральных дуг и др. Если пороки напоминают органы родственных современных или древних, но боковых ветвей животных, то их называют аллогенными. Филогенетически обусловленные пороки показывают генетическую связь человека с другими позвоночными, а также помогают понять механизмы возникновения пороков в ходе эмбрионального развития.
Нефилогенетическими являются такие врожденные пороки, которые не имеют аналогов у нормальных предковых или современных позвоночных животных. К таким порокам можно отнести, например, двойниковые уродства и эмбриональные опухоли, которые появляются в результате нарушения эмбриогенеза, не отражая филогенетических закономерностей.


9.3. ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ ОНТОГЕНЕЗА В ФОРМИРОВАНИИ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

При изложении клеточных механизмов в гл. 8 приводились примеры иллюстрирующие, как нарушение этих механизмов может приводить к формированию врожденных пороков развития. В данной главе описаны лишь некоторые пороки развития тех органов, морфогенез которых был рассмотрен в гл. 7. Их следует рассматривать как отдельные примеры подкрепляющие обоснованность изучения онтофилогенетических предпосылок формирования врожденных пороков развития.
Различные варианты расщелины позвоночника как бы соответствуют очень древнему примитивному строению его у низших позвоночных Скрытая расщелина позвоночника (spina bifida occulta)—это дефект в виде аплазии спинных дужек и остистых отростков (рис. 9.2, А). Дужки позвонков при нормальном развитии образуются из мигрирующих клеток склеротомов под индуцирующим влиянием со стороны хорды, спинного мозга и спинномозговых узлов. При описываемом пороке происходит остановка их развития, что, вероятно, может быть связано с нарушением необходимых индуцирующих воздействий.
Скрытые формы расщелины первого крестцового позвонка встречаются среди людей с частотой около 10%, а первого шейного—с частотой около 3%. Как правило, спинной мозг и спинномозговые нервы не изменены и не имеется никаких серьезных нарушений. Кожа над дефектом также не изменена, но иногда порок можно заподозрить по небольшой ямочке или пучку волос над ним. Чаще всего дефект выявляется как рентгенологическая находка. О возможной наследственной природе порока свидетельствуют такие данные: скрытые формы расщелины дужек позвонков встречаются у 14,3% матерей, у 6,1 % отцов и у 26,8% сибсов пробандов с различными формами несращения нервной трубки и позвонков.
Более грубым пороком являются кистозная расщелина позвоночника (spina bifida cystia) и полный рахисхиз. Кистозная расщелина характеризуется наличием грыжевого мешка (рис. 9.2, В, Г), а полный рахисхиз — дефектом мозговых оболочек, мягких покровов и лежащим открыто в виде пластинки или желоба спинным мозгом (рис. 9.2, Б). В последнем случае нервные валики не соединяются в трубку либо из-за ослабления индуцирующего влияния подлежащей хорды, либо из-за действия тератогенных факторов на нейроэпителиальные клетки.





Рис. 9.2. Различные варианты расщелины позвоночника. А — скрытая расщелина; Б—полный рахисхиз; В, Г— кистозная расщелина:
1—кожа, 2—пучок волос, 3—твердая мозговая оболочка, 4— субарахноидальное пространство, 5—спинной мозг, 6—тело позвонка, 7—открытая нервная пластинка, 8—спинной чувствительный узел

Пороки развития звукопроводящей системы среднего уха могут быть причиной врожденного нарушения слуха наряду с нарушениями других отделов слухового анализатора. Врожденная фиксация стремечка приводит к врожденной проводниковой глухоте при нормальном развитии уха в остальном. Дефекты молоточка и наковальни часто сочетаются с синдромом первой дуги. Механизмами возникновения подобных пороков развития могут быть нарушения рассасывания (гибели) молодой соединительной ткани в барабанной полости и остановка развития всей области первой висцеральной дуги. Большинство видов врожденной глухоты обусловлены генетически и носят наследственный характер.
Атрезия наружного слухового прохода возникает из-за ослабления процесса канализации (рассасывания пробки наружного слухового прохода) в области первого жаберного кармана. Этот врожденный порок также часто сочетается с синдромом (аномаладом) первой дуги.
Пороки развития пищеварительной системы выражаются в недоразвитии (гипогенезия) или полном отсутствии развития (агенезия) участков кишечной трубки или ее производных, в отсутствии естественного отверстия, сужении канала, персистировании эмбриональных структур, незавершенном повороте и гетерогонии различных тканей в стенку желудочно-кишечного тракта.
Атрезии и стенозы встречаются с частотой примерно 0,8 на 1000 новорожденных. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм их возникновения. По одной из них, это персистирование физиологической атрезии, заключающееся во временной закупорке просвета кишечной трубки на 6-й неделе развития в связи с нарушением реканализации. По другой — это сосудистая недостаточность. В эксперименте на собаках путем перевязки у плодов верхней брыжеечной артерии удалось получить некоторые формы атрезии и стеноз. Есть гипотеза внутриутробного воспалительного процесса. Этиология этих пороков гетерогенна. Среди изолированных пороков, по-видимому, большинство мультифакториальны, а среди тех, что являются компонентами множественных врожденных пороков, значительная часть — результат хромосомных и генных мутаций.
Одним из распространенных врожденных пороков средней кишки является незаращение проксимального отрезка внутрибрюшной части желточного протока и выпячивание стенки подвздошной кишки длиной от 1 до 15 см на расстоянии 10—25 см у детей и 40—80 см у взрослых от подвздошно-слепокишечной заслонки. Этот порок получил название дивертикула Меккеля (по имени исследователя). Он обнаруживается примерно у 2% населения (из них в 80% случаев у мужчин). В половине случаев он диагностируется случайно, а в остальных случаях — в связи с воспалительными процессами, непроходимостью и кровотечениями кишечника. В 10% случаев дивертикул Меккеля сочетается с другими врожденными пороками. Некоторые варианты пороков эмбриональных структур желточного протока показаны на рис. 9.3.
Из многочисленных вариантов врожденных пороков прямой кишки и анального отверстия отметим персистирование клоаки (рис. 9.4), возникающее в результате нарушения разделения клоаки на мочеполовой синус и прямую кишку. Этот порок представляет собой недоразвитие мочеполовой перегородки и отражает эволюционно более древнее состояние органа.
Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы насчитывают десятки разновидностей. Частота встречаемости —б—10 на 1000 новорожденных. Пороки сердечно-сосудистой системы бывают изолированными и в сочетании с пороками других систем, т.е. множественными пороками. Изолированные пороки чаще мультифакториальные, но известны также доминантные и рецессивные формы. Среди пороков, входящих в группу множественных, поражение сердечно-сосудистой системы часто сопровождается хромосомными и генными синдромами. Пороки сердечно-сосудистой системы в основном представляют собой либо недоразвитие каких-либо структур в эмбриогенезе, либо персистирование этих эмбриональных структур, в то время как они должны видоизменяться и принять дефинитивный вид. Иногда встречаются грубые нарушения топографии сердца и сосудов. Цитологическими механизмами, как и в случаях других пороков развития, служат, видимо, нарушения индукционных взаимодействий, размножения, миграции, адгезии или избирательной гибели клеток, значение которых в нормальном морфогенезе сердца и артерий было показано в разд. 7.6.2.



Рис. 9.3. Различные варианты остатков желточного протока.
А—дивертикул Меккеля; Б—пупочно-подвздошный свищ (персистирование желточного протока); В—фиброзный шнур, соединяющий подвздошную кишку с пупком:
1—подвздошная кишка, 2—дивертикул Меккеля, 3—пупочно-подвздошный свищ, 4— фиброзный шнур




Рис. 9.4. Персистирование клоаки:
1—мочевой пузырь, 2—матка, прямая кишка, 4—клоака
Примеры некоторых врожденных пороков сердца и крупных артерий иллюстрируют вышеизложенные положения. Эктопия сердца — расположение сердца вне грудной полости. Различают шейную, абдоминальную и экстрастернальную эктопию. Шейную эктопию объясняют задержкой перемещения сердца с места формирования его зачатка в шейной области в переднее средостение. Этот порок приводит к гибели сразу после рождения. Он отражает онтофилогенетическую зависимость.



Рис. 9.5. Фронтальный срез сердца с тетрадой Фалло:
1—стеноз легочного ствола. 2—транспозиция аорты, 3—дефект межжелудочковой перегородки, 4—гипертрофия правого желудочка; стрелками показано направление движения крови

Правосторонняя дуга аорты развивается из эмбриональной правой дуги при редукции левой, или двойные дуги аорты, представленные двумя стволами, из которых один впереди трахеи, а другой позади пищевода. При изолированных пороках такого типа клинические проявления зависят от степени сдавления пищевода и трахеи. Оба связаны с нарушениями дифференцировки эмбриональных артериальных дуг.
Открытый артериальный (боталлов) проток (персистирование артериального протока) встречается с частотой около 1 на 1000 новорожденных.
Тетрада Фалло — стеноз легочного ствола, высокий дефект межжелудочковой перегородки, правосмещение устья аорты и приобретенная гипертрофия правого желудочка. Порок возникает в результате праводеленности артериального конуса и неслияния всех компонентов, образующих межжелудочковую перегородку. Частота — 0,7 на 1000 новорожденных, прогноз неблагоприятный (рис. 9.5).


РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика. М., 1987. Т. 1—3.
Брода Э. Эволюция биоэнергетических процессов. М., 1978.
Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С. Биология продолжительности жизни. М., 1986.
Газарян К. Г., Белоусов Л. В. Биология индивидуального развития животных М 1983
Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. М., 1990. Т. 1—3.
Гулберт С. Биология развития. М., 1995. Т. 1-—3.
Зотин А. И., Зотина Р. С. Феноменологическая теория развития, роста и старения организма, М., 1993.
Иванова-Казас О. М. Бесполое размножение животных. Л., 1977.
Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэпену. М., 1983. Т. 1, 2.
Кемп П., Армс К. Введение в биологию. М., 1988.
Лиознер Л. Д., Бабаева А. Г., Маркелова И. В. Регенерационные процессы и их изучение в СССР. М., 1990.
Льют Б. Гены. М., 1987.
Лэмб М. Биология старения. М., 1980.
Михайлов А. Т. Эмбриональные индукторы. М., 1988.
Молекулярная биология клетки / Б. Албертс, Д. Брей, Дж. Льюис и др. М., 1994.
Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С. И Козлова, Е. Семенова, Н. С. Демикова, О. Е. Блинникова. Л., 1987.
Тератология человека. Руководство для врачей / Под ред. Г. И. Лазюка М 1991
Токин Б. Д. Общая эмбриология. М., 1987.
Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. М., 1990. Т. 1—3.
Фролькис В. В. Старение и увеличение продолжительности жизни. Л., 1988.
Яблоков А. В., Юсуфов А. Г. Эволюционное учение. М., 1989.













ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ 2
ВВЕДЕНИЕ 6
РАЗДЕЛ I. ЖИЗНЬ КАК ОСОБОЕ ПРИРОДНОЕ ЯВЛЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖИЗНИ 8
1.1. ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ БИОЛОГИИ 8
1.2. СТРАТЕГИЯ ЖИЗНИ. ПРИСПОСОБЛЕНИЕ, ПРОГРЕСС, ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ И ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ 12
1.3. СВОЙСТВА ЖИЗНИ 17
1.4. ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЖИЗНИ 20
1.5. ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ 23
1.6. ВОЗНИКНОВЕНИЕ МНОГОКЛЕТОЧНОСТИ 27
1.7. ИЕРАРХИЧЕСКАЯ СИСТЕМА. УРОВНИ ОРГАНИЗАЦИИ ЖИЗНИ 28
1.8. ПРОЯВЛЕНИЕ ГЛАВНЫХ СВОЙСТВ ЖИЗНИ НА РАЗНЫХ УРОВНЯХ ЕЕ ОРГАНИЗАЦИИ 32
1.9. ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ У ЛЮДЕЙ. БИОСОЦИАЛЬНАЯ ПРИРОДА ЧЕЛОВЕКА 34

РАЗДЕЛ II . КЛЕТОЧНЫЙ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ УРОВНИ ОРГАНИЗАЦИИ ЖИЗНИ — ОСНОВА ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ОРГАНИЗМОВ 36
ГЛАВА 2. КЛЕТКА — ЭЛЕМЕНТАРНАЯ ЕДИНИЦА ЖИВОГО 36
2.1. КЛЕТОЧНАЯ ТЕОРИЯ 36
2.2. ТИПЫ КЛЕТОЧНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ 38
2.3. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ 39
2.3.1. Принцип компартментации. Биологическая мембрана 39
2.3.2. Строение типичной клетки многоклеточного организма 41
2.3.3. Поток информации 48
2.3.4. Внутриклеточный поток энергии 49
2.3.5. Внутриклеточный поток веществ 51
2.3.6. Другие внутриклеточные механизмы общего значения 52
2.3.7. Клетка как целостная структура. Коллоидная система протоплазмы 52
2.4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ СУЩЕСТВОВАНИЯ КЛЕТКИ ВО ВРЕМЕНИ 53
2.4.1. Жизненный цикл клетки 53
2.4.2. Изменения клетки в митотическом цикле 54
ГЛАВА 3 . СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА 60
3.1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ИЗМЕНЧИВОСТЬ — ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЖИВОГО 60
3.2. ИСТОРИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОБ ОРГАНИЗАЦИИ МАТЕРИАЛЬНОГО СУБСТРАТА НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И ИЗМЕНЧИВОСТИ 61
3.3. ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И УРОВНИ ОРГАНИЗАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА 64
3.4. ГЕННЫЙ УРОВЕНЬ ОРГАНИЗАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО
АППАРАТА 64
3.4.1. Химическая организация гена 65
3.4.1.1. Структура ДНК. Модель Дж. Уотсона и Ф. Крика 67
3.4.1.2. Способ записи генетической информации в молекуле ДНК. Биологический код и его свойства 68
3.4.2 Свойства ДНК как вещества наследственности и изменчивости 71
3.4.2.1. Самовоспроизведение наследственного материала.
Репликация ДНК 71
3.4.2.2. Механизмы сохранения нуклеогидной последовательности ДНК. Химическая стабильность. Репликация. Репарация 78
3.4.2.3. Изменения нуклеотидных последовательностей ДНК.
Генные мутации 84
3.4.2.4. Элементарные единицы изменчивости генетического материала. Мутон. Рекон. 90
3.4.2.5. Функциональная классификация генных мутаций 91
3.4.2.6. Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций 92
3.4.3. Использование генетической информации в процессах жизнедеятельности 93
3.4.3.1. Роль РНК в реализации наследственной информации 93
3.4.3.2. Особенности организации и экспрессии генетической информации у про- и эукариот 104
3.4.3.3. Ген — функциональная единица наследственного материала. Взаимосвязь между геном и признаком 115
3.4.4. Функциональная характеристика гена 118
3.4.5. Биологическое значение генного уровня организации наследственного материала 119
3.5. ХРОМОСОМНЫЙ УРОВЕНЬ ОРГАНИЗАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА 119
3.5.1. Некоторые положения хромосомной теории наследственности 119
3.5.2. Физико-химическая организация хромосом эукариотической
клетки 121
3.5.2.1. Химический состав хромосом 121
3.5.2.2. Структурная организация хроматина 122
3.5.2.3. Морфология хромосом 128
3.5.2.4. Особенности пространственной организации генетического материала в прокариотической клетке 129
3.5.3. Проявление основных свойств материала наследственности
и изменчивости на хромосомном уровне его организации 130
3.5.3.1. Самовоспроизведение хромосом в митотическом цикле клеток 131
3.5.3.2. Распределение материала материнских хромосом между дочерними клетками в митозе 133
3.5.3.3. Изменения структурной организации хромосом. Хромосомные мутации 133
3.5.4. Значение хромосомной организации в функционировании
и наследовании генетического аппарата 139
3.5.5. Биологическое значение хромосомного уровня организации наследственного материала 142
3.6. ГЕНОМНЫЙ УРОВЕНЬ ОРГАНИЗАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА 142
3.6.1. Геном. Генотип. Кариотип 142
3.6.2. Проявление свойств наследственного материала на геномном уровне его организации 144
3.6.2.1. Самовоспроизведение и поддержание постоянства кариотипа в ряду поколений клеток 144
3.6.2.2. Механизмы поддержания постоянства кариотипа в ряду
поколений организмов 146
3.6.2.3. Рекомбинация наследственного материала в генотипе. Комбинативная изменчивость 148
3.6.2.4. Изменения геномной организации наследственного материала. Геномные мутации 152
3.6.3. Особенности организации наследственного материала у про-
и эукариот 154
3.6.4. Эволюция генома 156
3.6.4.1. Геном предполагаемого общего предка про- и эукариот 156
3.6.4.2. Эволюция прокариотического генома 157
3.6.4.3. Эволюция эукариотического генома 158
3.6.4.4. Подвижные генетические элементы 161
3.6.4.5. Роль горизонтального переноса генетического материала
в эволюции генома 161

<< Предыдущая

стр. 17
(из 18 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>