<< Предыдущая

стр. 18
(из 34 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

7,2
3
Греки
38,5
41,6
16,2
4
Индейцы (Сев. Америка)
23,5
76,5
0
0
Итальянцы
47,2
38
11
3,8
Казахи
33,7
26,8
30,9
8,6
Киргизы
37,6
26,5
28,5
7,4
Немцы
40
43
12
5
Французы
43,2
42,6
11,2
3
Японцы
27
41
18
14

Таблица 24
Реакции между сывороткой и эритроцитами от лиц,
относящихся к разным группам крови

Группа крови

Сыворотка агглготипирует эритроциты групп
Эритроциты агглютинируются сывороткой групп
0
(первая)
А, В, АВ
Никакой
А
(вторая)
В,АВ
0, В
В
(третья)
А,АВ
0, А
АВ
(четвертая)
Никакой
0, А, В

Таблица 25
Наследование групп крови системы АВО у человека

Группа крови родителей

Возможные группы крови детей
мать
отец

0
А
0, А
0
В
0, В
0
АВ
А, В
А
А
0, В
А
В
0, А, В, АВ
А
АВ
А, В,АВ
В
В
0, В
В
АВ
А, В, АВ
АВ
АВ
А, В, АВ
Эритроциты людей, относящихся к третьей группе крови (группе В), имеют антиген В, а в сыворотке крови таких людей есть антитела, агглютинирующие эритроциты с антигеном А. Наконец, эритроциты людей, относящихся к четвертой группе крови (группе АВ), имеют как антиген А, так и антиген В, но в сыворотке крови таких людей нет антител ни против антигена А, ни против антигена В. Индивиды А, В и АВ экспрессируют гликозилтрансферазные активности, конвертируя Н-антиген в А- или В-антигены, тогда как 0(Н)-индивиды такой активностью не обладают: гены для А и В различаются заменами одиночных оснований, изменяющих 4 аминокислотных остатка. Ген О не продуцирует функциональных трансфераз.
Изучения наследования групп крови детьми родителей с известной группой крови (табл. 25) показало, что антигенные свойства эритроцитов контролируются геном, имеющим три аллеля — lА, IВ и 1О, из которых аллель IA контролирует продукцию антигена А, а аллель IB — антигена В. У гетерозиготных организмов lAIB каждый аллель независим и под контролем каждого из них осуществляется синтез антигенов (кодоминантность), но оба аллеля доминируют над аллелем FS вследствие чего эритроциты людей с первой группой крови (гомозигот по 1O) не имеют антигенов А и В. Группа крови А (II) бывает лишь у гомозигот IAIA или гетерозигот IAI0, тогда как группа крови В (III) — у гомозигот IBIB или гетерозигот IBI0. При кодоминантности (IAIB) отмечается группа крови АВ (IV).
Антигены АВО найдены не только в эритроцитах, но и в эпителиальных клетках. Поэтому систему АВО следует называть эпитокровяной системой. Она является изоантигенной системой, состоящей из трех углеводных антигенов А, В и Н.
Помимо групповых антигенов системы АВО, эритроциты человека обладают также антигенами, на основе которых возможна дифференциация других групп крови. Среди них хорошо изучены, например, антигены М и N, детерминируемые парой аллельных генов ММ и МN (соответственно), которые доминантны. Вследствие этого индивидуумы, гетерозиготные по обеим аллелям (МMМN), обладают эритроцитами, имеющими как антиген М, так и антиген N, и принадлежат к группе MN. Эритроциты с М-антигеном будут у людей, гомозиготных по аллелю МN, т. е. MNMN (группа крови N).
Многие нормальные признаки наследуются сцепленно с полом. В большинстве случаев формирование того или иного признака зависит от действия многих пар генов (полигенных систем) и от взаимодействия их со средой.

§ 66 Наследственность и поведение

Давно замечено, что в популяциях человека индивиды различаются между собой не только физически, но и по поведению. Попытки понять основы таких различий у человека особенно в применении к его интеллектуальным возможностям часто приводили к противоречиям, в результате чего одни свойства рассматривали в качестве наследственных, другие — приобретенных. Поэтому в прошлом причины этих различий были объяснены в положении «природа и воспитание» (nature a. rupture).
Между тем изучение признаков человека показало, что в формировании любого из них имеют значение и наследственность и среда, но что могут быть вариации, заключающиеся в том, что одни признаки зависят больше от наследственности, другие — от среды. Например, группа крови зависит полностью от наследственности, но размеры тела и углеводный метаболизм прямо и существенно определяются как генетическими факторами, так и средой. Способность использовать язык зависит от наследственности (от генетически детерминируемых анатомических особенностей гортани и полости рта), но и, несомненно, от опыта, т. е. от того, что индивид изучает на протяжении жизни в определенной среде.
Особенно большое значение положение «природа и воспитание» имеет в оценке генетических основ поведения человека.
Установлено, что среда, в которой развивается любой животный организм, очень сильно влияет на некоторые особенности поведения его во взрослом состоянии. Например, женские особи макак-резус, отделяемые после рождения от их матерей и лишаемые возможности в раннем возрасте общаться с другими обезьянами, недостаточно активны затем в половом поведении, в социальных играх.
Известно, что особую важность в определении поведения имеет . нервная система. Несомненно также значение гормональной системы, ибо у высших животных, включая человека, гормоны принимают участие не только в репродукции, но и в детерминировании индивидуального темперамента, реакций на стресс. Животные, половое поведение которых является «осознанным», к гормонам чувствительны только в определенное время (сезон), в другое время гормональный стимул не вызывает у них никакого ответа. Напротив, у человека способность к репродукции не зависит от сезона, поэтому гормональное влияние в половом поведении является меньшим. Как нервная, так и гормональная системы в конечном итоге находятся под генетическим контролем (природы). Поэтому поведенческий потенциал человека, вероятно, детерминируется генетически, но этот потенциал может быть реализован только в условиях определенной среды (воспитания).
В контексте познания основ поведения человека часто прибегают к рассмотрению биологических основ преступности. В конце прошлого века итальянский психиатр Чезаре Ломброзо (1835-1909) сформулировал биологическую теорию преступности, суть которой заключается в том, что основу преступности составляют биологические факторы, т. е. преступники являются «прирожденными» преступниками. Эта теория, в которой биологическим фактором преступности позднее стали признавать наследственность, оказалась очень живучей до нашего времени. Точно так же известны утверждения о генетических основах проституции и других пороков людей. Между тем еще никто не идентифицировал ни гены преступности, ни гены проституции. Современные представления основаны на том, что наследуются не гены преступности или проституции, а реакции, т. е. способность индивидов реагировать тем или иным образом в тех или иных условиях жизни.
Вопреки достижениям биологических наук серьезную проблему составляют помехи методов измерения (оценки) интеллекта человека. Еще на заре развития генетики Ф. Гальтон и К. Пирсон в Англии предложили для оценки интеллекта использовать коэффициент корреляции интеллекта у детей и их родителей, а также у детей одной семьи (сибсов). Отстаивая эффективность генеалогического подхода, Ф. Гальтон даже считал, подобно многим людям своего поколения, что женщины по интеллекту стоят ниже мужчин. Однако этот метод не нашел широкого применения.
В 1905 г. французы А. Бине и Т. Симон предложили метод измерения умственных способностей в виде определения так называемого коэффициента интеллектуальности (IQ-тест; от английского intelligence — интеллект, quotinent — коэффициент). В последующем американцы Л. Терман и М. Меррил модифицировали этот метод, определяя интеллектуальные способности детей в возрасте 2-14 лет и оценивая их по таким параметрам, как восприятие, память, внимание, зрение и др. Результаты определялись в баллах, причем средняя одаренность (средний умственный возраст) определялась 100 баллами, дебильность — 70—50 баллами, идиотизм — от 0 до 20 баллов. Талант определялся на основе 125 баллов.
Современная методика определения уровня умственных способностей детей основана на определении разных способностей (уровень общих знаний, сообразительность, словарный запас, географические знания, выполнение арифметических заданий и т. д.) и на суммарной оценке этих способностей.
Определение умственных способностей с помощью IQ-теста вызывает на протяжении многих лет противоречивое отношение к этому тесту со стороны многих ученых, причем эта противоречивость основана на преувеличении либо биологических, либо социальных факторов развития человека, т. е. на признании или непризнании наследуемости коэффициента интеллектуальности.
Между тем многочисленные данные свидетельствуют о том, что коэффициент интеллектуальности характеризуется значительной наследуемостью. В то же время установлено, что вариабельные результаты IQ-теста, часто имеющие место, зависят от влияния нескольких генов и что многие генетические эффекты осуществляются в очень широком диапазоне через среду. Таким образом, вопреки многим недостаткам, IQ-тест может использоваться для определения того направления в поведении людей, которое связано с их способностью к абстрактному мышлению. Однако его использование по-прежнему осложняется нерешенностью многих вопросов. В частности, в литературе нет удовлетворяющего всех точного определения интеллекта, нет согласия в том, что означает, когда говорят один индивид «умнее» другого, нет одинакового понимания важности различий в интеллекте или в амбициях, альтруизме, жестокости и успехах в достижении людьми поставленных целей. По-прежнему остаются невыясненными вопросы о различиях по IQ-тесту людей, принадлежащих к разным социальным группам. Но самое главное состоит в том, что вопреки наследуемости IQ все же не совсем ясно, какова степень влияния на показатели IQ-тестов «природы» и «воспитания» раздельно.
Изучение генетических основ поведения еще отстает от изучения других разделов биологии человека. Главная причина заключается в том, что у человека невозможно прямо связать генетику поведения с менделевскими отношениями, равно как и трудно определить степень наследуемости основных признаков. Кроме того существуют сложности в изучении поведенческих реакции на молекулярном уровне.

§ 67 Генетическая индивидуальность

В рассмотрении нормальной наследственности человека выдающееся значение имеет осознание его генетической индивидуальности.
Все организмы, возникающие в результате перекрестного оплодотворения гамет, представляют собой полигибридные гетерозигот-ные виды по многим парам генов. Человек не является исключением из этого правила и также имеет полигибридную гетерозиготную природу, что с учетом влияния среды находит отражение в его фенотипических свойствах.
Считают, что человек является самым гетерозиготным видом. В соответствии с законами расщепления и независимого перераспределения генов, открытыми Г. Менделем, одиночная половая клетка человека содержит лишь половину (гаплоидное число) хромосом и генов, представленных в соматических клетках организма в диплоидном наборе. Если, например, какой-либо индивидуум является гетерозиготным организмом по трем парам генов Аа, Вв и Сс, то его половые клетки несут лишь половину таких генов (А, В, С или а, в, с). Следовательно, потомству такого индивида будет передана также половина генов родительского организма, например, генов А, В и С. Между тем разные половые клетки одного и того же родителя несут разные наборы хромосом, а оплодотворение той или иной клетки является делом случая. Поэтому от одних и тех же родителей дети наследуют разные наборы генов как от одного, так и от другого родителя, вследствие чего братья и сестры всегда имеют разные генотипы, а следовательно и разные фенотипы. Одинаковые генотипы и фенотипы, как уже отмечено выше, присущи лишь монозиготным близнецам.
Учитывая соображения, приведенные выше, а также то, что один эйякулят человека содержит около 200-500 млн сперматозоидов, можно допустить, что индивид, гетерозиготный, например, по 30 парам генов, способен дать 280 разных типов гамет. Поскольку в оплодотворении участвует по одной гамете от каждого родителя, то, исходя из способности каждого родителя давать 230 разных типов гамет, можно представить, что в потомстве одной брачной пары количество возможных генотипов зигот, возникающих после объединения разных половых клеток, будет составлять величину порядка 260.
Как видно, расщепление и независимое перераспределение генов (рекомбинация) является причиной гигантского генетического разнообразия (полиморфизма) людей. В природе нет двух индивидуумов с одинаковым генотипом. Каждый человек несет специфический набор генов, вследствие чего каждый человек генетически индивидуален и неповторим. Исключение составляют лишь однояй-цовые близнецы, для которых характерны одинаковые генотипы.
Генетическая индивидуальность людей определяется на уровне ДНК. Как установлено, в мире нет двух индивидуумов (кроме монозиготных близнецов), у которых были бы сходными минисателлитные повторяющиеся последовательности азотистых оснований в их ДНК. Каждый индивидуум имеет свой уникальный ДНК-профиль, сконструированный в ходе индивидуального развития из определенного количества азотистых оснований, располагающихся в молекулах ДНК в определенной последовательности, т. е. каждый индивидуум является уникальным и неповторимым по его ДНК. Этот подход и его методические основы реализованы в методологии, получившей название ДНК-дактилоскопии, смысл которой заключается в исключительно точной идентификации личности по ДНК (по результатам секвенирования ДНК), что в современной практике нашло широкое применение в определении отцовства, в установлении родственных отношений между людьми, а также в точном установлении принадлежности волос, крови или спермы в практике судебно-медицинских экспертиз. Однако генетическое разнообразие людей может уменьшаться под влиянием разных факторов. Как известно, на протяжении более 3000 лет у евреев традиционна передача обязанностей священников от отца к сыну. Между тем хромосомой, которая определяет мужской пол, является хромосома Y. Новейшие исследования молекулярной организации хромосомы-Y у раввинов и их прихожан в Европе, Северной Америке и Израиле показали, что Y-хромосомы лишь 1,5% раввинов содержали мобильные последовательности азотистых оснований ДНК, тогда как эти последовательности обнаруживались в Y-xpoмосомах 18,4% прихожан. Эти данные свидетельствуют о сужении генетического разнообразия у лиц определенной профессиональной принадлежности. Интересно, что выявленные особенности оказались независимыми от этнического происхождения исследованного еврейского населения.
Еще в большей мере генетическое разнообразие уменьшается в результате родственных браков (браков между двоюродными братьями и сестрами), которые издавна очень широко распространены среди населения многих этнических групп и частота которых довольно высока в отдельных странах. Например, в странах Азии и Африки частота родственных браков в среднем составляет 1 : 20, тогда как в Англии она равна всего лишь 1 : 200. С генетической точки зрения родственные браки в отдаленной перспективе создают благоприятный эффект, т. к. устраняют неблагоприятные генные аллели из генного пула тех или иных популяций людей. Однако ближайший эффект родственных браков представляется неблагоприятным, т. к. они ведут к повышенной возможности появления наследственных болезней уже в следующем поколении. Следовательно, с генетической точки зрения родственные браки таят в себе возможность повышения частоты неблагоприятных генов в популяциях людей и, следовательно, опасны для здоровья.
На очень большом материале, собранном в Японии, установлено, что дети двоюродных братьев и сестер имеют возможность в одном из 16 случаев стать гомозиготными по локусам, унаследованным от их дедов и контролирующим наследственную глухоту и мышечную дистрофию. Установлено также, что смерть детей в браках двоюродных братьев и сестер на 4,4% выше, чем в неродственных браках. Подобным образом генетически индивидуальны организмы разных видов животных и растений (кроме клонов бактерий и соматических клеток животных и растений, а также чистых линий растений и инбредных линий животных).

§ 68 Патологическая наследственность

Интерес к наследственной патологии человека восходит ко временам Гиппократа (460—370 вв. до н. э.), который, вероятно, первым привлек внимание к повторению в семьях таких аномальных признаков, как косоглазие и облысение. Он наблюдал также, что эпилепсия и некоторые болезни глаз, вызывающие слепоту у людей преклонного возраста, встречались лишь в определенных семьях. Интерес к генетике человека в XVIII в. привлек П. Маупертус, собиравшего родословные семей, в которых встречались полидактилия и альбинизм. Анализируя родословные, он предсказывал возможность будущих рождений с этими аномалиями.
Во второй половине прошлого века Ф. Гальтон (1822—1911) применил к изучению наследственности человека статистику. Он привлек также внимание к социальному аспекту наследственной патологии.
В 1909 г. А. Гаррод описал ряд болезней в качестве «врожденных ошибок метаболизма», показав, что в основе наследственных болезней лежит отношение «ген — метаболическая реакция». Больше того, он даже предположил, что некоторые из таких болезней, как, например, алкаптонурия, контролируются рецессивными генами.
Наследственная патология приобрела очень большое значение. Например, смертность детей в раннем возрасте в результате врожденных пороков развития по грубым определениям в 1900 г. составляла 5 на 1000 новорожденных. Такой она является и сейчас. Однако в 1900 г. общая смертность младенцев составляла 150 на 1000 новорожденных, тогда как в 1960 г. она составила 20 на 1000. Оставаясь константной, смертность от врожденных пороков сейчас ответственна за 25% всех смертностей младенцев (в 1900 году она была ответственна за 4%).
Особое значение наследственная патология приобрела в наше время в связи с химическим и радиационным загрязнением среды обитания. Представления о судьбе зачатий дает рис. 157. В соответствии с расчетами от 1/4 до 1/2 всех известных болезней представляют болезни генетической природы. Наследственные болезни стоят на третьем месте после болезней сердечно-сосудистой системы и рака. Считают, что около 3% новорожденных страдают от того или иного генетического дефекта. Одна из каждых гамет человека несет ошибочную информацию, введенную новой мутацией, большая часть которых «оплачивается» ранними абортами. Описано свыше 3000 разных наследственных аномалий, являющихся проявлением мутаций, которые в совокупности представляют собой генетический груз современного человечества.




Различают сегрегационный и мутационный груз. Сегрегационный груз — это часть генетического груза, унаследованная людьми современных поколений от людей, принадлежавших к поколениям, жившим на протяжении многих предыдущих веков. Возможно, этот груз пришел к предыдущим и современным поколениям от предков, живших на разных этапах антропогенеза. Можно сказать, что сегрегационный груз представлен «старыми» мутациями. Мутационный груз — это часть генетического груза, которая обусловлена «новыми», т. е. «свежими» мутациями генов и хромосом, возникающими заново в каждом новом поколении.
Итак, наследственная патология обусловлена мутациями хромосомных генов и мутациями хромосом. По этой причине болезни, основу которых составляют мутации генов, условно называют генными болезнями, а те болезни, основу которых составляют мутации хромосом, называют хромосомными болезнями.
Поскольку выяснено, что в митохондриях содержится свой генетический код, изменения которого сопровождаются патологией человека, то выделяют небольшую группу болезней, условно называемых митохондриальными болезнями.
Продолжая эту классификацию наследственных болезней, можно добавить, что еще различают и так называемые мультифактори-альные болезни, в этиологии (причинах) которых имеет место наследственное предрасположение, с одной стороны, и влияние факторов среды, с другой.
Наследственная патология, обусловленная мутациями хромосомных генов. К настоящему времени известно около 1500 или даже более разных наследственных болезней, являющихся результатом мутаций хромосомных генов. Эти болезни встречаются с разной частотой, но в общем их частота составляет около 1 : 10 000 и даже менее. В пересчете на население, состоящее из нескольких миллионов человек, количество наследственно больных этими болезнями составляет внушительные цифры. Но самое главное заключается в том, что эти болезни характеризуются значительной тяжестью и почти всегда нарушениями не только физического, но и психического здоровья. Подавляющее большинство их не поддается лечению, либо лечение некоторых из них возможно, но оно не является радикальным (см. § 69).
В зависимости от типа наследования, различают аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные генные болезни, а также болезни, детерминируемые генами, локусы которых находятся на половых хромосомах. Важнейшей особенностью генных болезней является их гетерогенность, заключающаяся в том, что разные мутации могут сопровождаться сходным фенотипическим проявлении болезни. Это явление затрудняет клиническую диагностику многих генных болезней.
Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда болезней (табл. 26). Такие болезни встречаются в каждом поколении у гетерозиготных носителей, причем среди сибсов в соотношении 1:1. Далее, для этих болезней характерна как полная, так и не всегда полная пенетрантность генов. Не всегда полной является и экспрессивность генов; причем различия затрагивают не только разные семьи, но и членов одной семьи. Например, нейрофиброматоз в одних семьях имеет генерализованный характер, в других проявляется в виде отдельных кожных поражений. Часть аутосомно-доминантных болезней может проявляться лишь через некоторое время после рождения. Например, хорея Хангингтона проявляется примерно между 30—40 годами жизни больных. Наконец, для аутосом-но-доминантных болезней характерно протекание с повышенной тяжестью у гомозиготных доминантных индивидуумов.
Ахондроплазия является результатом миссенс-мутации, сопровождаемой заменой глицина на аргинин в белке, ответственном за пролиферацию хрящей в суставах длинных костей. Например, карлики фертильны, но гомозиготная ахондроплазия является летальной в неонатальный период, поражая 25% потомства гетерозиготных родителей. Частота ахондроплазии 1 : 15 000.
Установлено, что аутосомно-доминантная болезнь Альцгеймера, характеризующаяся дегенеративным поражением центральной нервной системы, является результатом миссенс-мутации гена на хромосоме 21 и мутацией генов, располагающихся на хромосомах 19 и 14. Следовательно, эта болезнь является полигенной, причем изменения в разных генных локусах выражаются в разной тяжести болезни.



Таблица 26
Аутосомно-доминантные болезни
Болезни
Проявление
Централопатическая эпилепсия
Первичные приступы возникают в возрасте между 4-16 годами, после чего реже и обычно исчезают к 40 годам
Глаукома
Слепота, вызываемая повышенным давлением жидкости в глазу и дегенерацией нервных клеток (вызывается также аутосомными рецессивными генами)
Хорея Хантингтона
Непроизвольные движения лица и конечностей, позже наступают нарушения психики. Симптомы начинают проявляться примерно между 30-40 годами
Мышечная дистрофия
Аномалия функций мышц (вызывается также аутосом-ным рецессивным и Х-сцепленным генами)
Полипоз кишечника
Формирование множественных полипов, обычно ведущих к раку
Пигментирующий ретинит
Воспаление сетчатки глаза с повышенной пигментацией, ведущее к слепоте
Врахидактилия
Укорочение концевых костных фаланг (короткопалость)
Ахондроплаэия
Карликовость, укорочение конечностей

Таблица 27
Аутосомно-рецессивные болезни

Болезяи
Проявление
Серповидно-клеточная анемия
Развитие хронической гипоксии и анемии с расстройствами кровообращения и тромбозами
Цистический фиброз
Нарушения функций поджелудочной и других желез, образование толстого слоя слизи, ведущей к пневмонии и эмфиземе. Смерть наступает обычно в детском возрасте. Представляет собой наиболее частую генетическую аномалию детей (1 на 3700 рождений)
Галактоземия
Пониженные уровни галактозо-1-фосфатуридилтранс-феразы ведут к увеличению печени, катаракте и нарушениям психики
Гидроцефалия
Избыточное накопление жидкости в черепной коробке, вызывающее физические и психические нарушения
Глухота врожденная
Около половины случаев детской глухоты вызывается этим аллелем
Болезнь Нимена-Пика
Накопление липидов в нервных клетках, вызывающее нарушение психики, увеличение печени, замедленный рост. Смерть наступает обычно в первые три года жизни
Пернициозная анемия
Нарушения в метаболизме витамина Вдг, что ведет к симптомам, связанным с уменьшением в крови количества эритроцитов
Болезнь Тея-Са-са
Прогрессивно развивающиеся паралитические явления, нарушения психики, слепота. Смерть наступает в первые три года жизни. В 27—53% случаев встречается в браках двоюродных сестер и братьев
Фенилкетонурия
Нарушения в тонусе мышц, уменьшение пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз, микроцефалия, умственная отсталость

Аутосомно-рецессивные болезни (табл. 27), в общем, встречаются чаще, чем аутосомно-доминантные, и проявляются лишь у гомозиготных носителей мутантных аллелей, рождающихся в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными или один является гомозиготой, второй — гетерозиготой. Конечно, больные рождаются и в семьях, где оба родителя являются гомозиготными носителями мутантных аллелей (больными).
Для распространения болезней, наследуемых по этому типу, характерна неравномерность. Например, такие болезни, как болезни Тея-Сакса, Нимена-Пика и мышечная деформирующая дистония очень часты среди восточно-европейских евреев (ашкенази), достигая частот, превышающих частоты этих болезней среди населения других национальных групп. Например, болезнь Тея-Сакса, причиной которой является мутация гена, контролирующего лизосом-ную гексозоаминидазу А, среди евреев-ашкенази в Австрии составляет 11%, в Чехии и Словакии — 9%, в Венгрии — 7%, в Румынии — 4%, в Польше, бывшем СССР — 3%. Однако среди людей этой группы очень редка фенилкетонурия. Акаталазия, наследственный дисхроматоз и некоторые другие болезни с высокой частотой встречаются среди японцев. Кровные браки способствуют появлению гомозиготных рецессивных носителей очень редких му-тантных аллелей, и в этом состоит большая генетическая опасность кровных браков.
Еще в начале века было показано, что эритроциты многих индивидуумов агглютинируются сывороткой кроликов, иммунизированных кровью обезьян-резус. Эритроцитарный антиген, который ответственен за эту реакцию, получил название резус-фактора, а ген, который детерминирует это свойство, был назван Rr (или Rh rh). Следовательно, индивидуумы, эритроциты которых содержат Rh-фактор, являются резус-положительными (Rh+). У резус-положительных индивидуумов (Rh+) отец также является Rh+ (генотип RR), но мать Rh- (генотип rr). Когда резус-положительный плод находится в матке резус-негативной женщины (рис. 158), то он вызывает образование в крови матери Rh-антител, которые реагируют с эритроцитами плода. Эта реакция сопровождается развитием анемии плода и его абортом или смертью после рождения.
Такая аутосомно-рецессив

ная аномалия, как альбинизм, который обусловлен рецессивным геном, вследствие чего альбинизм является рецессивным по отношению к нормальной пигментации, также встречается в разных странах с разной частотой. В Европе и США один альбинос приходится на 20 000 жителей, тогда как в Южной Америке и Африке — значительно чаще.
Анализ родословных многих семей, в которых обнаружены альбиносы, свидетельствует, что дети-альбиносы обычно рождаются от родителей-неальбиносов наряду с детьми-неальбиносами, причем отношение между детьми-неальбиносами и детьми-альбиносами является менделевским (3 : 1). Решающие доказательства того, что альбинизм — это наследственный признак, получены при изучении идентичных близнецов. Как правило, если один из них альбинос, другой также является альбиносом, тогда как из двух неидентичных близнецов лишь один может быть альбиносом. Неальбиносы являются либо гомозиготными доминантными организмами (АА), или гетерозиготными организмами (Аа). Альбиносы являются гомозиготными рецессивными организмами (аа). Брак между альбиносом и неальбиносом не дает детей-альбиносов, т.к. рецессивный аллель а редок и большинство людей не являются носителями такого аллеля. В браке между альбиносом и неальбиносом дети-альбиносы могут быть только тогда, когда неальбинос является гетерозиготным организмом, причем среди детей соотношение между альбиносами и неальбиносами будет составлять 1 : 1. В браках между альбиносами рождающиеся дети всегда альбиносы.
Среди наследственных болезней, передающихся в качестве ауто-сомно-рецессивных признаков и приуроченных к отдельным географическим районам, интерес представляет серповидно-клеточная анемия. Известно, что нормальные эритроциты обладают гемоглобином А, каждая молекула которого состоит из двух поли-пептидных цепей к и двух цепей Р. Каждый й-полипептид представлен специфическими последовательностями, состоящими из 141 аминокислоты, а каждый а-полипептид — специфическими последовательностями, состоящими из 149 аминокислот. Напротив, у больных серповидно-клеточной анемией были найдены эритроциты серповидной формы, которые обладают гемоглобином S, являющимся результатом мутации (замены пары А-Т на пару Т-А) гена НbА, контролирующего синтез гемоглобина А, к аллелю НbbS, контролирующему синтез гемоглобина S. Данная мутация сопровождается тем, что в эритроцитах больных одна половина гемоглобина оказывается гемоглобином А, другая половина — гемоглобином S. Химические различия между гемоглобинами А и S заключаются в том, что b-полипептидные цепи в их глобинах (белковых частях) различаются одной аминокислотной заменой: в b-цепи гемоглобина А шестой аминокислотой является глутаминовая кислота, а в b-цепи гемоглобина S — валин. Генотип индивидов, гомозиготных по S-аллелю, будет HbbS/ HbbS. Удлиненные серповидные эритроциты не способны обеспечивать транспорт кислорода к тканям, поэтому во многих случаях болезнь заканчивается смертельно еще в детском возрасте. В результате мутаций гена HbA в виде замены в нем пар азотистых оснований происходит образование и других вариантов гемоглобина (помимо гемоглобина S), которых известно более 100 и которые обнаружены в равных популяциях людей. Эти варианты различаются между собой элек-трофоретически, а образование некоторых из них также сопровождается неблагоприятными фенотипическими эффектами разной тяжести.
Свыше 200 генов локализовано на половых хромосомах. Перечень некоторых наследственных болезней, которые контролируются генами, локализованными на Х- или Y-хромосомах, приведен в табл. 28. На хромосоме Х идентифицировано свыше 70 генов, контролирующих гемофилию, мышечную дистрофию, цветовую слепоту (дальтонизм), ювенильную глаукому, оптическую атрофию (дегенерацию зрительного нерва) и др. Большинство из этих болезней наследуются по рецессивному типу. Доминантный тип наследования болезней, которые детерминируются генами, сцепленными о Х-хромосомой, очень редок.
Таблица 28
Наследственные болезни, контролируемые генами,
локализованными на Х- или Y-хромосоме
Болезни
Проявление
Гемофилия
Недостаток фактора крови VIII, сопровождающийся несвертыванием крови, в результате чего гемофилия даже при маленьком повреждении может стать смертельной
Гипофосфате-мия
Потеря организмом фосфора и недостаток и кальции, что сопровождается размягчением и мальформацией костей
Мукополиса-харидоз П
Нарушения в метаболизме белково-углеводных соединений, отставание в росте, умственная отсталость, глухота
Мышечная дистрофия
Нарушения структуры и функции мышц, часто начинающиеся в 20-80-летнем возрасте
Ночная слепота
Неспособность видеть в темноте
Синдром Рей-фенстейна
Форма мужского псевдогермафродитизма, характеризующаяся недостаточным развитием тестисов и повышенным развитием грудных желез
Тестякулярная феминизация
Нарушения в развитии мужчин, в результате чего они имеют внешние признаки женщины, включая влагалище, но не имеют матки. Гонады, локализованные в брюшной полости, являются дегенеративными тестисами
Y-сцепленная волосатость ушей
Длинные волосы, растущие с внутреннего края ушей
Синдактилия
Перепончатообразное сращение второго и третьего пальцев на ноге

Наиболее известной из генных Х-сцепленных болезней является гемофилия (несвертываемость крови на воздухе), детерминируемая рецессивным геном и характеризующаяся довольно высокой смертностью, особенно в детском возрасте. Гемофилией болеют почти только мужчины, причем те, которые являются сыновьями женщин-носителей рецессивного гена гемофилии. Если мужчины-гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья будут здоровы и не будут нести ген гемофилии, т. к. наследуют хромосому Y, свободную от этого гена. Что касается дочерей мужчин-гемофиликов, то все они будут внешне здоровыми, но будут гетерозиготными по гену гемофилии, т. е. носителями этого гена. Более того, сыновья последних в 50% случаев также унаследуют ген гемофилии (равным образом гетерозиготными окажутся и 50% дочерей матери-гемофилика). Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то унаследованный ими рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и они страдают гемофилией. Поскольку у девочек две хромосомы X, то вследствие того, что на второй хромосоме Х локализован доминантный (нормальный) ген, унаследованный рецессивный ген не проявляет своего действия, и девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носителями гена гемофилии.
Гемофилией могут страдать и женщины, но лишь тогда, когда они рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным носителем (мать). Однако это встречается очень редко.
Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внучкам и т. д., которые становятся гетерозиготными носителями и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе, которая восходит к английской королеве Виктории, бывшей гетерозиготной по полулетальному гену гемофилии в Х-хромосоме (рис. 159). От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории, испанские инфанты Альфонсо, Гонзалес и Хуан, являвшиеся сыновьями Альфонса XIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, бывшей царицы Александры Федоровны (Алисы). Последняя унаследовала этот ген через мать от своей бабки королевы Виктории.
Другим примером наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, является наследование дальтонизма, который, например в США, встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин. Наследование дальтонизма похоже на наследование гемофилии, т. к. рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому ко всем дочерям, но ни к одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух хромосом Х ко всем детям. В связи с этим все сыновья матери-дальтоника тоже являются дальтониками, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение будут иметь все дочери от этого брака, хотя они и будут являться гетерозиготными носителями. В браке последних с мужчинами, зрение которых нормально, будут рождаться девочки с нормальным зрением, а мальчики — наполовину дальтоники и наполовину с нормальным зрением. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или гетерозиготной носительницей.
В литературе описан случай, когда мужчина был одновременно гемофиликом и дальтоником, что является доказательством локализации этих генов на одной и той же хромосоме X.
Синдром Леша-Найяна — это заболевание почек мальчиков, сопровождающееся умственной отсталостью и связанное с недостаточностью гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, необходимой для синтеза ДНК. Наследуется через рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. Следовательно, мать передает дефектный ген мальчикам через Х-хромосому. Предполагают, что 1/2 мальчиков, родившихся от матери-носителя, будут наследовать дефектный ген.



Мышечная дистрофия ювенильного возраста также зависит от рецессивного гена, сцепленного с Х-хромосомой. Эта болезнь проявляется в мышечном истощении, которое начинается в раннем подростковом возрасте и заканчивается параличами конечностей в среднем и позднем подростковом периоде. Умирают обычно, не достигнув 21 года. Болезнь наследуется по тому же типу, что и синдром Леша-Найяна.
Примерами наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на Y-хромосоме, являются синдактилия (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихиоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку Y-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются к потомству только по мужской линии.
Характерной особенностью ряда генных болезней является то, что их географическая приуроченность приходится на старые популяции людей, что объясняют так называемым компенсационным преимуществом. Классическим примером такой компенсации является преимущество гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии относительно малярии. Гомозиготы по этому гену погибают, но гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные. При болезни Тея—Сакса у евреев-ашкенази компенсационное преимущество обеспечивается большей устойчивостью их к туберкулезу по сравнению с другим населением в том же самом регионе. Поэтому смертность их от болезни Тея—Сакса является «платой» гомозигот за выживание гетерозигот.
Характерной особенностью генных болезней является также и то, что многие из них, помимо специфических клинических черт, сопровождаются также умственной отсталостью больных. В частности, умственная отсталость установлена в случае около 60 но-зоологических форм аутосомно-доминантных и аутосомно-ре-цессивных аномалий (включая фенилкетонурию). По данным американских авторов в США около 1/3 населения, возможно, имеет один или несколько аутосомных рецессивных генов, которые в гомозиготном состоянии могут сопровождаться умственной отсталостью индивидуумов. Считают также, что 23% всех случаев умственной отсталости контролируется генами, локализованными на половых хромосомах и детерминирующими разные наследственные болезни.
Исследования молекулярных механизмов в этнологии генных болезней позволило установить существование таких болезней, возникновение которых связано с нарушениями регуляции действия генов. Например, синдром Рубенштейма-Тайби, который характеризуется нарушениями в строении концевых фаланг конечностей и умственной отсталостью больных, является результатом мутации гена, детерминирующего синтез белка, действующего в качестве коактиватора ц-АМФ-регулируемой экспрессии этого гена.
Наследственная патология, обусловленная мутациями хромосом. Наследственные болезни, связанные с мутациями хромосом, имеют широкое распространение. Считают, что хромосомные болезни живорожденных составляют 35—40% от всех наследственных болезней.
Для всех или почти всех хромосомных болезней характерной особенностью является то, что они начинают проявляться еще во внутриутробном периоде развития, оказываясь летальными. Установлено, что гибель зародышей происходит уже на стадиях зиготы и бластулы (в первые две недели развития). Хромосомные мутации ответственны примерно за 50% спонтанных абортов и 6% мертво-рождений. Считают, что те или иные хромосомные дефекты имеются у 0,6-0,7% всех новорожденных. Смертность от хромосомных болезней во внутриутробном периоде составляет примерно 1 : 1000.
Различают хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями количества хромосом, и хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом.
Таблица 29
Некоторые наследственные болезни, детерминируемые
хромосомными мутациями

Хромосомная формула
Клинический синдром
Частота при рождениях
Главные фенотипические характеристики
47, XX +21 или 47, XY +21
Болезнь Дауна
1 : 700
(у европейцев)
Монголоидность, открытый рот с большим языком, умственная отсталость. 1/6 часть больных умирает в первый год после рождения
47, XX +13
Трисомия 13 (синдром Патау)
1 : 20 000

<< Предыдущая

стр. 18
(из 34 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>