<< Предыдущая

стр. 34
(из 35 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

(промоторы). Действие промоторов резко сокращает ла­ вида.
тентный период развития опухоли.
379
178
гена в клеточный геном происходит его активация (акти­
Единственная опухоль с установленной вирусной
вирует онкоген сам механизм встраивания), включается
природой - лимфома Беркита. Установлено, что вирус
синтез онкобелка.
Эпштейна-Барра (семейство вирусов герпеса) поражает
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-
недифференцированные В-лимфоциты.
промотор. Промотором называют фактор, который не об­
Из ферментов онковирусов важнейшим является
ладает канцерогенным действием, но при определенных
РНК-зависимая-ДНК-полимераза (обратная транскрипта-
условиях он может этот процесс усиливать. При этом
за, ревертаза), которая способна синтезировать молекулу
промотор должен встраиваться вблизи клеточного прото-
ДНК, комплиментарную вирусной РНК. При вирусном
онкогена. В каждой нормальной клетке существуют осо­
канцерогенезе предполагается интеграция ДНК из генома
бые гены -онкогены, способные превратиться в опухо­
с молекулами ДНК клетки-хозяина. Интегрированная
левую. Открыты и продукты деятельности ряда онкогенов -
часть вирусной генетической информации, переносимая
онкобелки - ферменты, осуществляющие фосфорили-
от одной генерации клетки-хозяина на другие (по верти­
рование аминокислот различных клеточных геномов. Из­
кали) и называется «эндогеннным вирусом». «Экзогенным
вестно более 20 онкогенов, и около 12 из них в вирусах не
вирусом» называют частицы, которые распространяются
находят, но привязываются к различным хромосомам че­
по горизонтали, т.е. из одной клетки к другой той же ге­
ловека.
нерации, или от одного организма к другому. Huebner,
Todaro (1969), а за тем и Temin (1974) сформулировали Классификация онкобелков
вирусную теорию онкогенеза. Суть этой теории состоит Онкобелки классифицируются по локализации на
следующие группы:
в следующем: онкоген, который кодирует размножение
a. Ядреные,
вируса, в нормальных клетках находится в репрессиро­
b. Мембранные,
ванном состоянии. В появлении онкогенов важную роль
играют РНК-содержащие вирусы С-типа (с полимеразой), c. Цитоплазматические белки.
которые обычно неактивные. При активации они встраи­ Стабильна локализация только ядерных онкобелков,
а мембранные и цитоплазматические способны меняться:
ваются в геном клетки-хозяина и синтезируют ДНК,
мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот.
включающую безудержную пролиферацию клеток.
По выполняемой функции различают 5 групп онко­
Выделяют 2 типа влияния вирусов:
белков:
1. В структуре вируса онкоген, как правило, не вы­
1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены.
полняет никакой функции. При внесении вирусного онко-
381
380
стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями яв­
Они выполняют функцию стимуляции деления клетки.
ляются клетки-предшественники тромбоцитов. В этом
К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt.
случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит
2. Гуанозинтрифосфатсвязывающие онкобелки.
экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образо­
К этой группе относятся продукты онкогенов-семейства
вываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует
ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способст­
рост клетки.
вуют накоплению в клетке циклического гуанозиномоно-
Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов
фосфата, что способствует ориентации клетки в сторону
роста, они также образуются в клетке в результате экс­
опухолевого роста.
прессии онкогена, локализуются в клеточной мембране,
3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют
но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый
фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают со­
рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора
держание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онко-
роста, теряет специфичность, происходит стимуляция
белков является винкулин, фибриноген. При действии он-
клеточной пролиферации.
кобелка на эти мишени в них увеличивается содержание
5. Видоизмененные мембранные рецепторы (псевдо­
фосфотирозинов в 6 - 8 раз. При увеличении фосфотиро­
рецепторы). В этой группе представлены белки, относя­
зинов в этих белках, входящих в состав мембран, изменя­
щиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть
ются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - сни­
и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции -
жается свойство адгезивности, нарушается контактное
функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для
торможение.
того чтобы белки начали выполнять свою функцию необ­
4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов
ходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.
роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся
гематогенным путем, взаимодействуют со специфически­ Механизм экспрессии протоонкогенов
ми рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняю­ Экспрессия протоонкогенов связана с действием раз-
щий функцию фактора роста - он образуется в самой личных канцерогенных факторов ионизирующего излу­
клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимо­ чения, химических канцерогенов, вирусов.
действует с рецепторами, что приводит к стимуляции рос­
Химические и физические канцерогенные факторы
та (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером
стимулируют мутационный механизм экспрессии онкоге­
такого онкобелка может служить продукт онкогена sis.
нов. В основе мутационного механизма лежат соматиче­
Онкобелок P28sis является ни чем иным, как тромбоци- ские мутации, то есть мутации возникающие в тканях, ор-
тарным фактором роста, то есть в нормальных тканях он
383
382
щиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передви­
ганах, не передающиеся по наследству. По своему харак­
гаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок.
теру они могут быть как хромосомными, так и генными.
Их физиологическая функция - усиление активности того
К хромосомным мутациям относятся хромосомные абер­
или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и
рации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты,
экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов.
когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экс­
Захмечено, что в процессе канцерогенеза активность мута­
прессии онкогенов в месте разрыва, так как происходит
ционного процесса и активность транспозонов резко воз­
освобождение онкогена от компенсирующего влияния ге­
растает, а механизмы репарации резко снижаются.
нома. В процессе хромосомных аберраций может вы­
Амплификация - это тоже физиологический механизм
явиться влияние гена-промотора, который может быть пе­
регуляции активности генома. Это увеличение копий ге­
ренесен с одной хромосомы на другую, в другой участок-
нов, полученных для усиления активности гена, до 5, мак­
хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень
симум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий
большим постоянством в лейкоцитах находят измененную
онкогенов достигает сотен (500 - 700 и более), это - эпи-
22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется
геномный механизм экспрессии онкогенов.
утратой части плеча. Установлено, что эта мутация явля­
Еще один эпигеномный механизм - деметилирование
ется следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом,
ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных
причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я
радикалов идет процесс деметилирования ДНК; демети-
теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9
лированный участок становится активным.
на 22 хромосому переносится промотор, который встраи­
Для того чтобы произошло превращение нормальной
вается рядом с онкогеном. Следствием является стимуля­
клетки в опухолевую, должна активизироваться группа
ция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобе-
онкогенов (от 2 до 6 - 8 и более онкогенов). Механизмы
лок - митоген.
взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно,
Точечные мутации также могут приводить к экспрес­
что взаимная активация онкогенов представляет собой
сии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичны
цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена акти­
именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Воз­
вирует новый онкоген и т.д.
можна мутация в самом онкогене или в гене-регуляторе
с изменением в репрессоре, который регулирует актив­ В общем патогенезе опухолевого роста выделяют не­
ность онкогена, и происходит активация онкогена. сколько этапов:
Следующий механизм экспрессии онкогенов связан 1. Трансформация нормальной клетки в опухолевую -
явление инициации. Предполагается, что трансформации
с действием транспозонов. Транспозоны - это двигаю-
384 385
клетка погибает. Вот это огрнаичение числа митозов и но
может происходить двумя путями: мутационным и эпиге-
сит название лимит Хсйфлика. В опухолевой клетке этого
номным. Мутационный (например, химический) канцеро­
нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка
генез связан с генными мутациями, следствием которых
в фазе инициации называется иммортальной (бессмерт­
будет растормаживание генов-инициаторов клеточного
ной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза
деления. Эпигеномный путь изменения экспрессии генов,
инициации называется фазой иммортализации. Клетка
когда в отсутствие мутации создается устойчивое нару­
в этой фазе может вернуться на пути нормального разви­
шение нормальной регуляции генома, приводящее к бес­
тия, а может перейти в следующую фазу развития - фазу
предельному росту.
трансформации.
2. Промоция (активация) связана с размножением
Трансформация происходит, если на инициирован­
опухолевых клеток. Большинство канцерогенов являются
ную клетку продолжает воздействовать канцерогенный
полными, т.е. они способны вызывать и трансформацию и
фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов.
активацию.
В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюда­
3. Опухолевая прогрессия - при этом отмечаются
ется экспрессия характерных для этой фазы онкогенов се­
стойкие качественные изменения свойств опухоли в сто­
мейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуано-
рону малигнизации но мере роста опухоли. Под действи­
зинтрифосфат; на этой фазе происходит также экспрессия
ем канцерогенов в клетке происходит активация опреде­
онкогена sis. Экспрессия данных онкогенов приводит
ленной группы онкогенов.
к окончательной малигнизации клетки - нарушается диф-
На стадии инициации наблюдается чаще всего
ференцировка и пролиферация. Образование единичных
экспрессия онкогенов мус и Myt (продукты этих онкогенов
опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому про­
относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулиру­
цессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужерод-
ется бесконтрольная пролиферация; нарушение диффе-
ности (антигены) для организма. Считается, что опухоле­
ренцировки не происходит, функция сохраняется. Это
вые клетки образуются постоянно, но при достаточном
длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность
иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию
фазы инициации составляет приблизительно 5 % от про­
опухолевой прогрессии зависит от состояния иммуноло­
должительности жизни вида (у человека в зависимости от
гической реактивности.
вида опухоли 5, 10, 12 лет, иногда значительно короче).
На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфли- Антигенные свойства опухолевой клетки проявляют­
ка. Для нормально развивающейся клетки характерно не ся несколькими механизмами:
более 30 - 50 митозов, затем деление прекращается и
386 387
1. Антигенное упрощение. Особенно важно качест­ 5. Метастазирование свойственно злокачественным
венно изменение гликопротеидов - укорачиваются угле­ опухолям.
6. Кахексии отмечаются, как правило, при злокачест­
водные цепи.
венных опухолях.
2. Антигенное усложнение - появление несвойствен­
Предрак - патологическое состояние, характеризую­
ных компонентов - увеличение фосфотирозинов.
щееся длительным существованием атрофических, дис­
3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эм­
трофических и пролиферативных процессов, которые
бриональных белков в составе мембраны опухолевой
клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др. предшествует злокачественной опухоли и в большом чис­
ле случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.
4. Дивергенция. Появляются в тканях антигенные
компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - Выделяют облигатные формы перехода в злокачест­
это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким обра­ венные - пигментная ксеродерма и дерматоз Боуэна; и
зом, нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены факультативные формы - необязательного перехода.
представляют собой модификации собственной ткани ор­ Часто предраки сочетаются с длительно текущей
воспалительной пролиферацией, причем сопровождаю­
ганизма, это слабые мозаичные антигены.
щаяся атрофией и дистрофией. В части случаев предрак
Злокачественные и доброкачественные опухоли
связан с длительным существованием в организме очагов
Основные отличия: разрастания клеток, явлений клеточного и тканевого ати-
1. Для злокачественных опухолей характерен и кле­ пизма.
точный и тканевой атипизм, для доброкачественных толь­ Принципиальной особенностью злокачественных
ко тканевой. опухолей является их способность к метастазированию,
2. Извращение обмена веществ имеется только у зло­ т.е. к отрыву от опухолевой ткани отдельных клеток, пе­
качественных опухолей. реносу их в другие органы с последующим развитием на
3. Злокачественные опухоли не имеют капсулы, доб­ этом месте аналогичного новообразования. Признаются
рокачественные, как правило, ее имеют. следующие пути метастазирования:
4. Злокачественные опухоли обладают, как правило,
a. гематогенный,
инфильтрирующим ростом, они прорастают в окружаю­
b. лимфогенный,
щие ткани. У доброкачественных - рост оттесняющий,
c. тканевой - по межтканевым пространствам или от
раздвигающий.
одной из соприкасающихся тканей к другой.
388 389
в образование собственных нуклеиновых кислот; опухоли,
Наиболее часто имеет место лимфогенный путь, при­
так же, можно назвать «ловушками» аминокислот, в том
чем в регионарных лимфоузлах метастазы появляются
числе, незаменимых, что ведет к снижению белкового

<< Предыдущая

стр. 34
(из 35 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>