<< Предыдущая

стр. 10
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Операции на бедре
Без профилактики венозный тромбоз возникает более чем у 50% больных после операции на бедре или перелома бедренной кости [Hirsch, Salzman, 1982; Hull et al., 1979c], у 20% больных возникает тромбоз проксимальных вен [Hampson et al.„ 1974] и у 1—5%—смертельная эмболия легочной артерии [Eskeland et al., 1966]. В предупреждении венозных тромбозов у таких больных эффективны две формы профилактики: прием пероральных антикоагулянтов и введение декстрана [Gruber et al., 1980]. Пероральные антикоагулянты наиболее эффективны в случае их приема до операции; однако большинство хирургов-ортопедов считают это неприемлемым из-за риска кровотечения. Частота возникновения кровотечений снижается, если пероральные антикоагулянты начинают принимать спустя 48 ч после завершения операции в дозе, обеспечивающей удлинение протромбинового времени в 1,2—1,5 раза по сравнению с контролем к 4—5-му дню после операции. Такой подход нуждается в дальнейшей оценке в ходе соответствующим образом спланированных исследований, но мы используем указанный метод у больных с переломом бедренной кости, ранее перенесших тромбоз глубоких вен. Эффективно введение декстрана, начатое перед операцией, однако из-за риска развития гиперволемии его не рекомендуется назначать пожилым больным. До тех пор пока не разработан безопасный и эффективный метод профилактики, наиболее подходящей, хотя и весьма дорогостоящей предупредительной мерой у таких больных в настоящее время является комбинация скрининговых методов (ИПГ и тест с меченым фибриногеном) [Hull et al., 1979c].
Обширные операции на коленном суставе
В отсутствие профилактических мер у 60—70% больных, перенесших обширную операцию на коленном суставе, возникает тромбоз вен голени, а у 20% —тромбоз проксимальных вен [Hull et al., 1979b]. У таких пациентов высокоэффективна внешняя пневмокомпрессия, являющаяся профилактическим методом выбора. После операции пневмокомпрессию применяют до того момента, когда больной начнет ходить. Для больных с гипсовой повязкой профилактический метод выбора состоит в приеме после операции пероральных антикоагулянтов или подкожных инъекциях гепарина вплоть до снятия гипса.
Операции на органах мочеполовой системы
Трансуретральная резекция простаты сопровождается в 7—10 % случаев развитием тромбоза вен голени, определяемым при помощи теста с меченым фибриногеном [Salzman et al., 1980; Сое et al., 1978]. Риск указанного осложнения после позадилобковой простатэктомии или эквивалентной операции составляет 20—25%. Результаты применения низких доз гепарина у больных этой группы противоречивы. Таким больным хорошо помогает внешняя пневмокомпрессия, являющаяся методом выбора для предупреждения тромбоза вен голени.
ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА НЕХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
Инфаркт миокарда
У 20—40% лиц, перенесших острый инфаркт миокарда, возникает тромбоз вен голени, причем вероятность последнего выше у больных с застойной сердечной недостаточностью [На-bersberger et al., 1973]. Частота венозного тромбоза у таких больных эффективно снижается в результате применения гепарина в низких дозах [Handley et al., 1972].
Цереброваскулярные катастрофы
Венозный тромбоз, выявляемый с помощью теста с меченым фибриногеном, возникает примерно у 60% больных, перенесших инсульт [McCarthy et al., 1977]. По-видимому, как внешняя пневмокомпрессия, так и гепарин в низких дозах могут эффективно предотвращать тяжелые венозные тромбозы у больных этой группы. Профилактическим методом выбора для больных с кровоизлияниями в мозг является внешняя пневмокомпрессия.

ДИАГНОСТИКА ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Клиническая диагностика тромбоэмболии легочной артерии ненадежна из-за неспецифичности ее симптомов [McNeil, Bettman, 1982; Hull et al., 1983b]. Диспноэ, тахипонэ и плевральные боли встречаются у большинства больных с ангиографически подтвержденным эмболом, однако указанные клинические признаки неспецифичны и не позволяют надежно отличить тромбоэмболию легочной артерии от других сердечно-легочных нарушений. Сказанное особенно справедливо в отношении тех больных пожилого возраста, которые страдают одним из заболеваний (например, хроническим обструктивным заболеванием легких, застойной сердечной недостаточностью), способных маскировать картину тромбоэмболии легочной артерии.
Ранее для скрининга или постановки окончательного диагноза у больных с клиническими признаками тромбоэмболии легочной артерии применяли целый ряд лабораторных методов [Hirsh et al., 1981 cj. Было установлено, что все эти методы, включая определение сывороточных ферментов и билирубина, уровня продуктов деградации фибрина, анализ газового состава артериальной крови, рентгенологическое исследование грудной клетки и электрокардиографию, недостаточно чувствительны и специфичны и вследствие этого не могут служить для подтверждения или исключения диагноза тромбоэмболии легочной артерии. Важные данные, позволяющие исключить другие заболевания, клинически напоминающие тромбоэмболию легочной артерии, можно получить с помощью рентгенологического исследования грудной клетки и ЭКГ, однако эти методы не позволяют поставить диагноз самой тромбоэмболии.
Диагностическая тактика при тромбоэмболии легочной артерии не столь отчетлива, как при венозном тромбозе, поскольку стандартный метод диагностики — ангиография легких — может быть выполнена далеко не в каждом медицинском учреждении. Кроме того, в отличие от неинвазивных методов диагностики венозного тромбоза неинвазивные методы выявления тромбоэмболии легочной артерии, в частности сцинтиграфия легких, применяемые вместо ангиографии легких, еще не получили скрупулезной оценки [Hirsh, 1982].
Сцинтиграфия (сканирование) легких
Перфузионная сцинтиграфия с технецием-99 широко используется в качестве скринингового метода обследования больных с клиническими признаками тромбоэмболии легочной артерий [McNeil, Bettman, 1982]. Этот метод выявляет закупорку сосудов, диаметр которых превышает 3 мм. Чувствительность метода, оцениваемая по его способности выявлять клинически выраженную тромбоэмболию, фактически равняется 100%- Высока также диагностическая ценность отрицательных результатов, поскольку нормальные данные перфузионной сцинтиграфии исключают диагноз эмболии легочной артерии [Hull et al., 1983b]. Этот метод, впервые внедренный в практику в конце 60-х годов, быстро получил широкое признание. Сложилась уверенность, что при клинических признаках тромбоэмболии легочной артерии она действительно имеется у большинства больных с аномальными результатами перфузионной сцинтиграфии легких и нормальной рентгенологической картиной. Однако вскоре стало ясно, что метод перфузионной сцинтиграфии неспецифичен, поскольку он не позволяет отличить тромбоэмболию легочной артерии от целого ряда неэмболических патологических процессов, также изменяющих легочный кровоток [McNeil, Bettman, 1982].
С появлением в конце 70-х годов метода вентиляционной сцинтиграфии была разработана новая диагностическая концепция с целью повысить специфичность перфузионного сканирования. Эта концепция базировалась на предпосылке, что у больных с легочным эмболом обнаруживаются отклонения результатов перфузионной сцинтиграфии при нормальных результатах вентиляционной сцинтиграфии (так называемое вентиляционно-перфузионное расхождение), тогда как у больных с перечным нарушением легочной вентиляции изменения выявляются как на перфузионной, так и на вентиляционной сцинтиграммах. При сравнении результатов ангиографии легких, с одной стороны, и данных вентиляционной и перфузионной сцинтиграфии, с другой, у больных с клиническими признаками тромбоэмболии легочной артерии оказалось, что концепция расхождения является слишком упрощенной. Эти исследования показали, что вероятность тромбоэмболии легочной артерии составляет 80% и даже выше при обнаружении в ходе перфузионного сканирования очень большого дефекта (сегментарного или больших размеров) при нормальных результатах вентиляционной сцинтиграфии [Hull et al., 1983b; Hirsh et al., 1981(1; McNeil, 1976; Neumann et al., 1980]. Вместе с тем у больных с меньшими перфузионными дефектами (субсегментарными или более мелкими) тромбоэмболия часто отсутствует даже при нормальных результатах вентиляционной сцинтиграфии. В то же время тромбоэмболия, подтвержденная методом ангиографии, иногда встречается при аномальных результатах как перфузионного, так и вентиляционного сканирования легких [Hull et al., 1983b].
Таким образом, можно сделать вывод, что: а) перфузионная сцинтиграфия — весьма чувствительный метод скрининга больных с клиническими признаками эмболии легочной артерии; б) нормальные результаты перфузионного сканирования легких исключают диагноз тромбоэмболии легочной артерии; в) вентиляционная сцинтиграфия является весьма полезным дополнительным методом диагностики у больных с обширными (сегментарными или больших размеров) перфузионными дефектами, поскольку при нормальных результатах вентиляционной сцинтиграфии у 80% и даже большего числа таких больных тромбоэмболия легочной артерии подтверждается при ангиографии; г) вентиляционная сцинтиграфия не дает полезной информации для выбора тактики ведения больных с небольшими дефектами (субсегментарными или меньших размеров) и больных с большими содружественными дефектами на сцинтиграммах обоих видов, поскольку при таком сочетании результатов перфузионно-вентиляционной сцинтиграфии подтвердить или отвергнуть диагноз тромбоэмболии легочной артерии невозможно.
Ангиография легких
Ангиография легких — самый точный, эталонный метод диагностики эмболии легочной артерии [Hull et al., 1983b]. Технические усовершенствования последних лет повысили точность и безопасность этого метода [Mills et al., 1980], что позволяет использовать его даже для обследования пожилых больных. При выполнении ангиографии катетер проводят через правое сердце и краситель избирательно инъецируют в каждую из главных ветвей легочной артерии. Благодаря селективному заполнению артерии значительно повышается точность результатов и уменьшается объем вводимого красителя. Самым надежным диагностическим критерием тромбоэмболии легочной артерии является внутрисосудистый дефект наполнения (рис. 19). Резкий обрыв сосуда — непрямой признак, который не имеет диагностического значения при тромбоэмболии легочной артерии. Если имеются показания, ангиографию следует проводить как можно быстрее после постановки предварительного диагноза тромбоэмболии легочной артерии с помощью сцинтиграфии, поскольку спустя несколько дней тромб фрагментируется, из-за чего могут быть получены ложноотрицательные результаты [McNeil, Bettrnan, 1982].




19. Селективная легочная ангиограмма: постоянный внутрисосудистый дефект наполнения на уровне первой бифуркации главной левой нижнедолевой артерии служит основанием для постановки окончательного диагноза эмболии легочной артерии.




20. Диагностический алгоритм для пациентов с клиническими признаками эмболии легочней артерии л нарушениями, выявленными при сцинтиграфии легких.

Рекомендуемый подход к диагностике тромбоэмболии легочной артерии
На основе наших исследований и научных публикаций других авторов мы разработали систему диагностики тромбоэмболии легочной артерии, которая схематически представлена на рис. 20. Ключевую роль в этой системе играют три исследования: вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, ангиография легких и объективные методы диагностики тромбоза глубоких вен. Предлагаемый алгоритм многокомпонентен. Всех больных необходимо обследовать рентгенологически и электрокардиографически для исключения состояний, способных имитировать тромбоэмболию легочной артерии (пневмоторакс, инфаркт миокарда, пневмония и т. д.). Следует провести перфузионную сцинтиграфию легких, и при нормальных результатах ди-.агноз клинически значимой тромбоэмболии легочной артерии можно отвергнуть без дальнейшего обследования. В случае обнаружения при перфузионной сцинтиграфии сегментарного или больших размеров дефекта следует провести вентиляционную сцинтиграфию. Если характер данных перфузионно-вентиляционного сканирования указывает на наличие сегментарного или больших размеров дефекта (дефектов) при нормальной вентиляции этих участков, то можно поставить диагноз тромбоэмболии легочной артерии.
Ангиография легких является наиболее точным средством диагностики эмболии легочной артерии в тех случаях, когда вариант отклонения от нормы результатов перфузионной сцинтиграфии не позволяет с высокой вероятностью отнести их к категории признаков эмболии (см. выше). Особую ценность представляют объективные методы диагностики венозного тромбоза. Это связано с тем, что положительные данные ИПГ или флебографии увеличивают вероятность эмболии легочной артерии [Hull et al., 1983b], и у больных с нарушениями, выявленными при перфузионном сканировании, решение о применении антикоагулянтов может быть принято без проведения ангиографии легких. Ангиографию легких следует выполнять у больных с клиническими признаками тромбоэмболии и таким вариантом выявленных при сцинтиграфии легких нарушений, который не ¦относится к числу высоковероятных признаков тромбоэмболии. .Этот метод обследования показан при нормальных данных флебографии, а также тем пациентам, у которых следует уточнить природу основного заболевания легких, например исследовать легочный инфильтрат или выпот в полость плевры. Кроме того, рекомендуется проводить ангиографию легких также перед началом тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии.

ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА И ТРОМБОЭМБОЛИИ

Тромбоз глубоких проксимальных вен и тромбоэмболия легочной артерии

Лечение венозного тромбоза направлено на достижение следующих основных целей: а) предотвратить смерть от эмболии легочной артерии; б) уменьшить неблагоприятные последствия острого периода и в) решить эти задачи при минимуме побочных эффектов. У большинства больных перечисленных целей можно достичь с помощью антикоагулянтов, однако, поскольку эти препараты не свободны от побочного действия, перед началом лечения важно убедиться, что диагноз венозного тромбоза подтвержден объективными методами исследования [Hirsh, 19821.
Методом выбора при лечении больных с тромбозом проксимальных вен или (и) тромбоэмболией легочной артерии является введение гепарина, поскольку этот препарат эффективно» предотвращает распространение венозного тромбоза и предупреждает развитие тромбоэмболии легочной артерии [Hirsb el al., 1981e]. Стандартный прием состоит во введении начальной дозы гепарина с последующим длительным постоянным вливанием или многократными инъекциями каждые 4 ч. Для большинства пациентов начальная эффективная доза составляет 5000 ЕД. При распространенном тромбозе проксимальных вен или тромбоэмболии легочной артерии обычно требуется более высокая доза (7000—10 000 ЕД), тогда как очень старым и ослабленным больным можно вводить меньшую дозу (около 3000 ЕД). При постоянном вливании гепарин вводят со скоростью 24 ЕД/ч, корректируя дозу в соответствии с результатами контрольных тестов.
В странах Северной Америки для контроля противосвертывающего эффекта гепарина чаще всего используют метод определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [Hirsh et al., 1981e]. При длительном вливании гепарина необходимо добиваться того, чтобы значение АЧТВ примерно в 1,5 раза превышало контрольный показатель. В случае многократного введения препарата следует стремиться к тому, чтобы перед очередной инъекцией АЧТВ превышало контрольный уровень также в 1,5 раза. Если после введения, казалось бы, достаточных доз гепарина не наступает адекватное удлинение АЧТВ, то у таких больных полезно бывает определить уровень гепарина в крови. Неудачные попытки удлинить АЧТВ могут быть связаны с низкими уровнями циркулирующего гепарина, а также иметь место при «терапевтических» уровнях циркулирующего гепарина (0,3—0,5 ЕД/мл) [Chiu et al., 1977]. При низком уровне гепарина дозу препарата следует увеличить. Если, однако, уровень гепарина находится в терапевтическом диапазоне (0,3—0,5 ЕД/мл), то мы не рекомендуем вводить большую дозу. Причина, по которой АЧТВ остается относительно коротким при адекватном уровне гепарина, не всегда ясна. Однако во многих случаях этот феномен обусловлен очень высоким содержанием факторов свертывания (в частности, фактора VIII).
Многократное внутривенное введение гепарина может быть использовано как альтернатива длительному вливанию всей дозы. Сообщалось, что такой прием может повышать частоту кровотечений у больных с высоким риском этого осложнения [Hirsh et al., 198H]. Следует, однако, отметить, что в упомянутом исследовании более высокие дозы гепарина вводили внутривенно, поэтому учащение кровотечений могло зависеть от дозы, а не от метода введения. Многократные инъекции гепарина в разовой дозе 4000—7000 ЕД следует делать каждые 4 ч. Рекомендуется подбирать дозировку таким образом, чтобы перед очередной инъекцией АЧТВ в 1,5 раза превышало контрольное время, однако на практике весьма сложно осуществлять лабораторный мониторинг результатов терапии при многократном введении гепарина. Сообщалось, что другим эффективным методом применения гепарина является его подкожное введение в полных терапевтических дозах. По предварительным данным, при таком методе кровотечения возникают реже, однако он еще недостаточно изучен.
Больным с тромбозом глубоких проксимальных вен или тромбоэмболией легочной артерии вслед за внутривенными введениями гепарина назначают 12-недельный курс пероральных антикоагулянтов [Hirsh et al., 1981 q]. Пероральные антикоагулянты применяют с целью предотвратить поздний рецидив венозного тромбоза. Тем больным, у которых есть дополнительный фактор риска, например перелом нижней конечности или инсульт, разумно продолжить лечение вплоть до устранения фактора риска. Курс пероральных антикоагулянтов следует начинать за 4—5 дней до окончания инъекций гепарина, поскольку эффект этих препаратов наступает не сразу.
Введение антагонистов витамина К под контролем обычных методов оценки свертывающей системы крови связано с ощутимым риском кровотечений (массивные острые кровотечения у 5% больных). Недавно мы провели несколько клинических исследований, направленных на решение вопроса о том, возможна ли профилактика позднего рецидива венозного тромбоза без значительного риска возникновения кровотечений. В этих исследованиях с успехом были испытаны три схемы длительной антикоагулянтной терапии больных с тромбозом глубоких проксимальных вен:
Подкожное введение гепарина в подобранной умеренной дозе [Hull et al., 1982a].
Традиционная пероральная антикоагулянтная терапия варфарином натрия, при которой протромбиновое время (использовали реагент Simplastin) поддерживалось на уровне, превышающем контрольный показатель в 1,5—2 раза [Hull et al., 1979a].
Менее интенсивная антикоагулянтная терапия варфарином натрия, при которой протромбиновое время (Simplastin) поддерживалось на уровне, в 1,25 раза превышающем контрольный [Hull et al., 1982b].
В первом из этих исследований общепринятую терапию варфарином натрия сравнивали с подкожным введением подобранной дозы гепарина. Такой метод, по нашим расчетам, должен уменьшать риск кровотечений без снижения эффективности профилактики венозного тромбоза. Доза гепарина при его подкожном введении была подобрана таким образом, чтобы между двумя инъекциями препарата среднее значение активированного частичного тромбопластинового времени (определяемого спустя 6 ч после инъекции гепарина) поддерживалась на уровне, в 1,5 раза превышающем контрольную величину. После первых 3 суток введения дозу гепарина фиксировали, и в течение последующих 3 мес длительную антикоагулянтную терапию более не контролировали. Подкожное введение подобранной дозы гепарина оказалось эффективным методом профилактики рецидивов венозного тромбоза, а его использование было связано со значительно меньшей частотой кровотечений (менее 2%), чем при общепринятой терапии варфарином натрия.
Третье исследование основывалось на предпосылке, что менее интенсивная схема антикоагулянтной терапии с использованием варфарина натрия также должна эффективно предотвращать рецидив венозного тромбоза и сопровождаться меньшей частотой кровотечений. Поэтому общепринятое лечение пероральными антикоагулянтами сравнивали с менее интенсивной терапией варфарином натрия. Пациенты, включенные методом случайного отбора в группу менее интенсивной антикоагулянтной терапии, получали варфарин натрия в дозировке, обеспечивающей поддержание протромбинового времени, которое определяли с помощью тромбопластина из мозга человека (Manchester Comparative Reagent), на уровне, в 2 раза превышающем контрольный. Это исследование показало, что лечение варфарином натрия по схеме, обеспечивающей менее интенсивное противосвертывающее действие, сохраняет свою эффективность как средство профилактики рецидива венозного тромбоза (частота рецидивов менее 2%) и в то же время сопровождается значительно меньшей частотой кровотечений (менее 5% против 20% в группе больных, получавших варфарин натрия по общепринятой схеме).
Результаты этих рандомизированных исследований показывают, что риск кровотечений при длительной терапии венозного тромбоза можно существенно снизить посредством подкожного введения гепарина в подобранной дозе или перорального приема варфарина натрия по менее интенсивной схеме: подкожно вводить гепарин в подобранной дозе можно тем больным, которые не в состоянии принимать лекарства внутрь. Следует, однако, помнить о риске развития остеопороза при длительном введении гепарина пожилым пациентам. Эффективность менее интенсивной схемы введения пероральных антикоагулянтов можно контролировать путем определения протромбинового времени (с использованием реагента Simplastin), поддерживая его на уровне, превышающем на 25% контрольное время. При использовании более чувствительного реагента (тромбопластина из мозга человека) для определения протромбинового времени величину последнего поддерживают в интервале 24—28 с (контрольное время составляет 12—13 с).
Тромбоз глубоких вен голени
Больным с изолированным тромбозом вен голени в условиях стационара обычно вливают гепарин в течение 7 дней, а затем назначают пероральные антикоагулянты или подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД каждые 12 ч на протяжении 6 нед [Hull et al.( 1979a].
Тяжелая тромбоэмболия легочной артерии
У некоторых больных клинические проявления тромбоэмболии легочной артерии сопровождаются гемодинамическими нарушениями в виде гипотензии и (или) острого легочного сердца. Такие находящиеся в очень тяжелом состоянии больные могут погибнуть в последующие 12—24 ч в результате непроходимости легочных сосудов, тяжелой гипоксии, аритмии, ацидемии или даже повторной менее выраженной тромбоэмболии. Описанная клиническая картина наблюдается у больных с массивной эмболией или с предсуществующим заболеванием сердца и легких. Первый шаг при ведении таких больных заключается в подтверждении диагноза тромбоэмболии легочной артерии объективными методами обследования. При дифференциальной диагностике необходимо исключить другие состояния, способные имитировать массивную тромбоэмболию легочной артерии: острый инфаркт миокарда, расслаивающую аневризму восходящей аорты, тампонаду сердца, напряженный пневмоторакс, кровотечение и септический шок. Показания для тромболитической терапии больных с тромбоэмболией легочной артерии окончательно не определены, однако желательно как можно скорее лизировать эмболы у таких находящихся в критическом состоянии больных [Verstraete, 1978]. В такой ситуации диагноз эмболии необходимо подтвердить с помощью ангиографии легких, а тромболитическую терапию следует начать как можно раньше и продолжать 12—24 ч. После этого необходимо назначить гепарин и затем — пероральные антикоагулянты.
Рецидив венозного тромбоза
Первый этап ведения больных с острым рецидивом тромбоза глубоких вей состоит в применении объективных методов обследования для подтверждения диагноза. Больным с подтвержденным диагнозом проводят постоянное капельное вливание гепарина в течение 7—10 суток, а затем назначают пероральные антикоагулянты на срок не менее 1 года ввиду высокой частоты рецидивов (20% в течение последующего года) у пациентов, которые принимали пероральные антикоагулянты только 3 мес [Hull et al., 1983a]. Кроме того, пожизненный прием антикоагулянтов показан: а) пациентам с более чем двумя случаями надежно подтвержденного тромбоза вен; б) после первого случая эмболии легочной артерии у пациентов с предсуществующим тяжелым заболеванием сердца или легких, поскольку даже небольшая или средних размеров эмболия может для них оказаться смертельной; и в) пациентам с конституциональной аномалией, способствующей тромбозу вен (например, дефицит протеина С или антитромбина III).
ЛЕЧЕНИЕ ПОСТТРОМБОФЛЕБИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Патологические изменения вен при посттромбофлебитическом синдроме необратимы, поэтому больных с таким заболеванием невозможно излечить ни хирургическими, ни консервативными методами [Browse, 1982; Owens, 1978]. Вместе с тем болезненные проявления у этих пациентов можно уменьшить путем усиления венозного оттока и предотвращения стаза. Лучшими способами достичь этих целей являются периодическое придание ноге возвышенного положения и использование эластичных чулок с градуированной компрессией [Jones et al., 1980]. Такие чулки помогают устранять венозный рефлюкс при стоянии и физической нагрузке, а также уменьшают отдаленные проявления венозной гипертензии. Большинство пациентов ощущают при ношении эластичных чулок субъективное облегчение. Кроме того, применение таких чулок при первых же посттромбофлебитических симптомах, по мнению клиницистов, предотвращает возникновение варикозных язв. Мы предписываем ношение эластичных чулок с градуированной компрессией всем больным с тромбозом проксимальных вен при первых симптомах хронического отека ноги или болях.

ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОНЕВРОЗА

Лечение тромбоневроза связано с большими трудностями и занимает много времени, однако при настойчивости и вере в успех его удается достичь у большинства пациентов. Лечение направлено на убеждение пациента в том, что имеющиеся у него симптомы не обусловлены потенциально неизлечимым заболеванием и что антикоагулянты можно без опасений отменить. Обычно необходимо продемонстрировать пациенту и врачу, направившему его на обследование, что флебограмма нормальна и что рецидивирующие субъективные симптомы не сопровождаются изменениями результатов объективных неинвазивных методов исследования. Иногда необходима повторная флебограмма, чтобы убедить и пациента, и его лечащего врача, что наблюдаемые симптомы не обусловлены тромбозом вен. Мы советуем пациенту постепенно возвратиться к нормальной физической активности, а затем разрабатываем программу упражнений, зависящую от его вкусов и включающую езду на велосипеде, бег трусцой или плаванье. Такие упражнения укрепляют здоровье и помогают отвлечь внимание пациента от его ног.
Следует подчеркнуть, что наиболее эффективное лечение тромбоневроза заключается в его профилактике. Лучшей профилактической мерой является объективное обследование пациентов с подозрением на венозный тромбоз и однозначное исключение этого заболевания при отрицательных результатах объективных методов диагностики. Практика 7—10-дневного лечения, назначенного на основании клинического диагноза или сомнительных результатов объективных методов исследования, неприемлема, так как пациент будет рассматривать любые ощущения в ноге как проявления тромбоза, и в результате возникнет порочный круг «боль в ноге — лечение».




Ф. Г. Дж. Хэйхоу, Дж. Рис (F. G. J. Hayhoe, J. Rees)

ГЛАВА 11
ЛЕЙКОЗЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Общая концепция лейкоза как группы злокачественных опухолевых заболеваний, возникающих из миелоидных или лимфоидных клеток кроветворной системы и включающих как острые, так и хронические формы, относится к пациентам пожилого возраста в той же мере, что и к молодым. Обсуждения заслуживают некоторые различия в распределении вариантов заболевания; следует отметить, что у пожилых особенно часто встречаются пограничные состояния, такие как предлейкозы, малопроцентные лейкозы и миелодиспластические нарушения. Когда речь идет о пожилых, область семантического совпадения понятий «первичные лимфолейкозы» и «вторичные лейкемические фазы неходжкинских лимфом (НХЛ)» весьма велика, поскольку НХЛ—это заболевание главным образом людей старших возрастных групп.
В табл. 37 перечислены состояния, которые обычно относят к лейкозам. Здесь же приведены используемые в тексте сокращения, а также краткий перечень основных диагностических и других отличительных признаков лейкозов. Небольшое число включенных в табл. 37 заболеваний, а именно ОПЛ и ОМиЛ с t (8; 21), чаще встречается у молодых лиц, однако что касается более широких групп заболеваний — ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ, — то их число с возрастом увеличивается. Это положение иллюстрирует табл. 38, в которой приведены данные, убедительно подтвержденные при обследовании лиц обоего пола, принадлежащих к самым разным популяциям (исключение составляет фактическое отсутствие ХЛЛ у японцев). Из этой таблицы явствует, что частота хронических лейкозов увеличивается среди лиц старше 60 лет и что острые лейкозы остаются преимущественно миелоидными во всех возрастных группах старше 20 лет.
Статистические данные о частоте лейкоза в Великобритании и большинстве других западных стран указывают на увеличение заболеваемости примерно в 3—5 раз в период с 1920 по 1970 г.


Таблица 37. Классификация и главные цитологические характеристики лейкозов

1. Острые лейкозы
Преимущественно незрелые клетки — от стволовой до ранних дифференцированных бластных и промежуточных форм. В основном соответствуют клеткам -ранней стадии нормальной дифференцировки миелоидного (костномозгового происхождения) или лимфоидного направления. Смешанные миелоидно-лимфоидные варианты, по-видимому, встречаются редко,

а) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)
Характерно наличие в умеренном, а часто в большом количестве клеток, дающих выраженную PAS-реакцию в виде грубых гранул или блоков на неокрашенном фоне. Реакции с Суданом черным (СЧ) и на пероксидазу отрицательны. Реакция на терминальную трансферазу (Tdt) в большинстве случаев положительна.
Нуль-клеточный (стволовоклеточный, ни Т- ни В-клеточный) — примерно в трети случаев выявляется Ph' (филадельфийская) хромосома, транслокация t (9, 22).
Обычный ОЛЛ — по-видимому, во всех случаях лейкозные клетки представлены В-лимфоцитам ранних этапов дифференцировки; несут поверхностный маркер cALL, выявляемый с помощью моноклональных антител; некоторые содержат в цитоплазме иммуноглобулин (Ig).
В-ОЛЛ — редкие формы; клетки несут поверхностный мембранный Ig (SmIg).
Т-ОЛЛ — клетки реагируют с моноклональными антителами (мАТ) различной специфичности к Т-лимфоцитам. Положительная реакция на кислую фосфатазу зачастую четко локализована.
Смешанные формы ОЛЛ встречаются редко, если только существуют вообще. Специфические связи между субвариантами ОЛЛ и хромосомными аномалиями типа t (4; 11), t (8; 14), 8q–, 14q+ и 6q–, а также гипердиплоидностью или псевдодиплоидностью не обнаруживаются,

б) Острый миелолейкоз (ОМЛ)
Миелобластный; миелобластный/миелоцитарный (ОМиЛ) — положительные реакции с СЧ и на пероксидазу (локализованные), хлорацетатэстеразу (ХЭ)+, PAS-реакция слабая, реакция со специфическими мАТ к миелоидным клеткам положительна. При одной из разновидностей обнаруживается t (8; 21).
Промиелоцитарный (ОПЛ) — часто обнаруживаются тельца Ауэра, двудольчатые ядра, может выявляться крупная зернистость. Резкоположительные реакции с СЧ и на пероксидазу. ХЭ++. PAS-реакция +. Часто встречается t (15; 17).
Миеломоноцитарный (ОММЛ) — обнаруживаются ядра изогнутой формы. Положительные реакции с СЧ (смешанная диффузная и локализованная активность), на ХЭ (смешанная активность) и бутиратэстеразу (БЭ) (смешанная активность) в соответствующих клетках гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Может встречаться 11q–.
Монобластный (ОМонА) — обычно доминирует реакция на БЭ. Рассеянные гранулы, окрашивающиеся СЧ. Реакция на кислую фосфатазу может быть резко выраженной. PAS-реакция по выраженности варьируется от отрицательной до ярко положительной в виде крупных гранул. Может встречаться 11q–.
Эритромиелоз (ОЭМ) — реакции с СЧ и на пероксидазу отрицательны. PAS-реакция обычно резко положительна, локализованная активность кислой фосфатазы; умеренно выраженные реакции на БЭ или ХЭ или на оба фермента. Обычно наблюдаются выраженная анэуплоидия и значительные аномалии кариотипа. Клетки реагируют с антителами к гликофорину.
Мегакариоцитарный (ОМегЛ) — реакция с СЧ отрицательна. Характерная для тромбоцитов реакция на пероксидазу положительна на электронномикроскопическом уровне. PAS-реакция обычно резко положительна, реакция на ХЭ и БЭ отрицательна, а на ацетилхолинэстеразу — положительна. Реакция на 5'-нуклеотидазу положительна. Клетки реагируют с антителами к тромбоцитам.
Смешанные формы миелолейкоза встречаются часто. Обнаружение положительной PAS-реакции в эритробластах, по-видимому, указывает на вовлечение в процесс эритроидного ростка и сопровождается ухудшением прогноза. К обычным хромосомным аномалиям, не связанным с конкретными формами ОМЛ, относятся трисомия 8, моносомия 7 или 7q–. Очень часто встречающиеся при ОМЛ хромосомные аномалии (7 и 5q–) развиваются вторично после радио- или химиотерапии. Примерно в 20% случаев выявляется положительная реакция на Tdt.

в) Бластный криз хронического миелолейкоза (ХМЛ-Бл) — проявления могут соответствовать любому из описанных выше вариантов, за исключением ОПЛ, а также t (8; 21). Часто наблюдается Ph', t (9; 22).

2. Предлейкозы
Эти состояния, как правило, рано или поздно трансформируются в острый миелолейкоз. Для них обычно характерна панцитопения в периферической крови, а при исследовании костного мозга обнаруживается клеточная дисплазия, захватывающая различные клеточные линии миелоидного ростка. Может доминировать эритроидная дисплазия, как при сидеробластной анемии или синдроме Ди Гульельмо, однако гораздо чаще наблюдается определенный сдвиг формулы влево для клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов с увеличением содержания бластных клеток до 5—25%. В бластах иногда выявляются тельца Ауэра. Один из вариантов предлейкоза, иногда называемый хроническим миеломоноцитарным лейкозом, характеризуется относительным или абсолютным моноцитозом в крови и костном мозге и повышением продукции лизоцима. Хромосомные аномалии при всех вариантах миелодиспластических состояний обычно сходны с аномалиями, наблюдаемыми при ОМЛ, за исключением t (8; 21), t (15; 17) и t (9; 22), которые при предлейкозах не встречаются. У пациентов пожилого возраста следует особо выделить 5q–-рефрактерную анемию с небольшим избытком бластов, но часто сопровождающуюся мегакариоцитарными аномалиями (соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляют 1:5), а также рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ) и малопроцентный лейкоз.

3. Хронические лейкозы
Преобладание более зрелых клеток миелоидного или лимфоидного ростка.
а) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — Ph' хромосома t (9; 22) обнаруживается в 85% случаев.
б) Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
В-клеточный вариант — наиболее распространен. На клетках выявляются моноклональные SmIg, а также рецепторы для Fc и С3. Т-клеточный вариант — встречается редко. Клетки реагируют с моноклональными антителами к Т-лимфоцитам. Обычно относятся к супрессорным субпопуляциям.
в) Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкое заболевание, при котором обнаруживаются типичные «волосатые» мононуклеарные клетки неясного происхождения; для этих элементов, имеющих, возможно, В-клеточное происхождение, характерна реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия.
г) Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) — вариант ХЛЛ с более крупными и менее дифференцированными клетками.
В-клеточный вариант — наиболее распространен.
Т-клеточный вариант — встречается редко; субпопуляции хелперов обнаруживаются, возможно, чаще, чем супрессорные субпопуляции.
д) Синдром Сезари (СС); лейкемическая фаза грибовидного микоза (ГМ); имеет Т-клеточное происхождение.
е) Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ) — эндемическое заболевание, встречающееся в юго-западной части Японии; доказана вирусная этиология. Сообщалось о сходном заболевании у лиц африканского происхождения.


Таблица 38. Смертность от лейкозов (годовой показатель на 1 млн населения) среди мужчин Англии и Уэльса в 1974—1978 гг.

Возрастная группа
ОЛЛ
ХЛЛ
ОМЛ
ХМЛ
0—4
18,6
0
5,4
1,4
5—14
20,6
0
4,8
0,4
15—24
9,6
0
8,6
1,6
25—34
4,2
0
9,8
4,6
35—44
2,6
0,8
13,8
6,0
45—54
3,0
7,2
23.6
13,0
55—64
5,8
29,4
44,8
18,4
65—74
11,4
81,0
82,4
42,2
75—84
23,0
158,2
136,8
79,4
85 и старше
27,4
297,8
165,2
134,2

Следует отметить, однако, что этот прирост скорее кажущийся, чем реальный, и обусловлен улучшением медицинского обслуживания и совершенствованием диагностики. Тем не менее частота ОМЛ, ХМЛ и ХЛЛ среди лиц среднего и пожилого возраста действительно возросла. Соответствующие данные приводит и обсуждает Doll (1965, 1972).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

При лейкозах происходит неопластическая пролиферация кроветворных клеток, относящихся к тем клеточным популяциям, которые и в норме находятся в состоянии активного митотического размножения, продолжающегося в течение всей жизни организма. Нельзя считать общепризнанным, что с годами, даже в самом позднем возрасте, митотическая активность, необходимая для продукции клеток крови, становится неадекватной. Вместе с тем, по-видимому, происходит постепенное истощение— количественное и функциональное — стволовых клеток [Andrew, 1971]. Исследования на культивируемых фибробластах человека, полученных от доноров разного возраста, показали, что продолжительность репликативной жизни культур обратно пропорциональна возрасту донора клеток [Goldstein et al., 1983]. Не исключено, что подобная зависимость характерна и для нормальных предшественников клеток крови. Следствием этого может быть то, что в результате действия цитотоксических препаратов, назначенных с целью уничтожения лейкозных клеток, остаточная регенеративная способность уцелевших нормальных стволовых клеток костного мозга и лимфоидной ткани окажется недостаточной. Такой эффект может быть следствием обычно применяемых при ОМЛ коротких интенсивных курсов химиопрепаратов или комбинированной терапии, особенно при их повторном проведении. Постепенное истощение запасов стволовых клеток может происходить и в результате длительного применения алкилирующих препаратов для лечения ХМЛ или ХЛЛ. Показано, что при краткосрочном культивировании нет существенных различий в ростовых характеристиках лейкозных клеток от молодых и старых больных; исключение, по-видимому, составляет только более быстрое истощение популяции клеток, полученных от пожилых больных [Moore et al., 1974].
К другим проявлениям процесса старения, которые отражаются на течении всех форм лейкозов, относятся снижение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям. Кроме того, вторичные эффекты хронических дегенеративных заболеваний — сердечно-сосудистые, почечные, респираторные и неврологические — могут обострять системные проявления лейкемической инфильтрации внутренних органов или ограничивать применение цитотоксических препаратов. Как мы убедились, ОМЛ в пожилом возрасте встречается гораздо чаще других форм острого лейкоза; по данным нескольких широкомасштабных обследований среди больных преобладают лица старше 60 лет. В ходе недавно проведенного под эгидой Совета медицинских исследований 8-го исследования по проблеме ОМЛ среди подвергнутых предварительному изучению 637 препаратов костного мозга 168 (26,4%) были получены от больных старше 60 лет. Эти препараты анализировали с целью выяснения частоты разновидностей ОМЛ. Что касается таких основных разновидностей, как ОМиЛ, ОММЛ и ОМонЛ, то среди лиц старше 60 лет они встречались с такой же частотой, как и & возрастных группах 15—39 и 40—59 лет. Вместе с тем у больных старше 60 лет ОПЛ обнаруживался реже, а ОЭМ чаще, чем у более молодых лиц. У пожилых больных ОМЛ несколько чаще встречались хромосомные аномалии. При недавнем обследовании 82 больных [Li et al., 1983] аномальный кариотип обнаружен у 49% из 38 лиц старше 60 лет и лишь у 41% из 44 лиц моложе 60 лет.
Особенно характерны для лиц пожилого возраста предлейкоз и малопроцентный лейкоз. Частота и типы хромосомных; аномалий при этих состояниях и выраженном ОМЛ в целом' сходны, за исключением специфических транслокаций, которые,, по-видимому, при предлейкозе и малопроцентном лейкозе не возникают. Вторичные лейкозы, возникающие вследствие применения ионизирующей радиации или алкилирующих препаратов для лечения, например, лимфогранулематоза, наблюдаются как: у молодых, так и у пожилых пациентов, а распределение соответствующих этим заболеваниям хромосомных аномалий, судя по всему, не зависит от возраста. Вполне возможно, что увеличение в пожилом возрасте частоты хромосомных аномалий отражает больший процент «вторичных» заболеваний, которые не обязательно распознаются как таковые на основании анамнеза; их возникновение может быть обусловлено длительным воздействием какого-то неустановленного фактора окружающей среды.
Другая биологическая особенность ОМЛ в пожилом возрасте, в определенной степени характерная и для малопроцентного лейкоза, заключается в том, что в пунктате костного мозга сравнительно часто лейкозные бластные клетки составляют гораздо меньше 90%. Содержание миелобластов и промиелоцитов может составлять только 50% или даже меньше, что на самом деле характерно для так называемого олиголейкоза. У больных старше 60 лет такая картина наблюдается по крайней мере в 2 раза чаще, чем у более молодых пациентов [Rai et al., 1983; Keating et al., 1981]. Вместе с тем лейкозные клетки пожилых больных не обладают такими ростовыми характеристиками, которые объясняли бы эту тенденцию к вялому течению лейкоза. Такие методы, как мечение клеток 3Н-тимидином, позволяющие определить процент лейкозных клеток, которые активно синтезируют ДНК в S-фазе клеточного цикла, не выявили корреляции между индексом мечения и возрастом (Hart et al., 1977]; эти данные подтверждены методом проточной цитометрии [Dosik et al., 1980].

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ В МОМЕНТ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

Острые лейкозы

Давно замечено, что у пожилых пациентов гораздо чаще, чем у молодых, лейкозы, по крайней мере ОМЛ, клинически проявляются вяло. Отчасти это объясняется нередким предсуществованием упоминавшихся ранее гематологических нарушений, названных собирательным термином «предлейкозы», которые встречаются не менее чем у трети всех пожилых больных [Keating et al., 1981]. Анамнестические данные о существовании даже минимальных симптомов анемии, инфекции или кровоточивости на протяжении недель или месяцев, предшествующих постановке диагноза ОМЛ, указывают на возможное наличие предлейкоза, даже несмотря на отсутствие лабораторных доказательств этого в то время. Такие предшествующие симптомы у пожилых пациентов возникают несомненно чаще, чем у молодых, однако на стадии сформировавшегося лейкоза возрастные различия в выраженности анемии, тромбоцитопении или лейкоцитоза исчезают. Несмотря на определенную противоречивость опубликованных результатов [Bloomfield, Theologides, 1973; Rai et al., 1981], можно считать, что к моменту постановки диагноза лихорадка, инфекции и кровотечения у пожилых больных встречаются не намного чаще, чем у молодых, хотя справиться с возникшей инфекцией у стариков бывает гораздо сложнее. То же самое можно сказать о спленомегалии, гепатомегалии и лимфаденопатии: значимых различий в частоте поражения разных органов у молодых и пожилых пациентов не выявлено.
Предпринимались попытки оценить в более общем виде способность пациента противостоять самому заболеванию и побочному действию используемых для лечения цитотоксических препаратов. Для такой оценки использовали различные подходы к определению работоспособности, т. е. способности пациента поддерживать повседневную нормальную физическую активность. В одном из таких обследований 54 больных ОМЛ [Kansal et al., 1976] было установлено, что сниженная работоспособность к моменту постановки диагноза отмечалась у 42% больных старше 50 лет и лишь у 14% больных моложе 50 лет. По данным этого сравнительно небольшого обследования работоспособность коррелировала с эффективностью лечения и продолжительностью жизни больных гораздо теснее, чем другие показатели, включая возраст. Это наблюдение очень хорошо подтверждает наше собственное клиническое впечатление; то, что следовало бы называть биологическим возрастом — т. е. возраст, определяемый по состоянию здоровья и активности индивидуума — имеет гораздо большее прогностическое значение, чем истинный календарный возраст. Вероятность добиться ремиссии и, возможно, даже обеспечить длительную выживаемость гораздо выше при лечении 70-летнего пациента с хорошими показателями здоровья, чем 60-летнего — но с ослабленными основными физиологическими функциями и наличием сопутствующих хронических заболеваний.

Хронические лейкозы

Это, по существу, болезни позднего возраста, поэтому не следует сравнивать их характеристики у молодых и старых пациентов, как это было сделано в отношении острых лейкозов. Ниже дан краткий обзор тех особенностей проявления хронических лейкозов, которые не были приведены в табл. 37.

ХМЛ
Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто. К числу обычных симптомов относятся потеря массы тела, недомогание, ощущения, связанные с увеличенной селезенкой, и изредка анемия. Постоянным признаком является спленомегалия, порой весьма выраженная. Диагностическое значение имеет картина крови с высоким лейкоцитозом и присутствием предшественников гранулоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. К моменту установления диагноза уровень гемоглобина снижается лишь незначительно.

ХЛЛ
Мужчины болеют в два раза чаще. ХЛЛ — самая частая форма лейкоза у пожилых. Развивается постепенно, к первым проявлениям относятся анемия и лимфаденопатия, часто болезнь обнаруживается при анализе крови, осуществляемом с совсем иными целями. Примерно у трети больных имеется выраженная спленомегалия. Международная система классификации стадий хронического лимфолейкоза [Interntional Workshop on CLL, 1981] позволяет определить прогноз.
Стадия А: анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двустороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.
Стадия В: анемия и тромбоцитопения отсутствуют, однако процесс распространяется на три или более зон.
Стадия С: анемия (Hb<100 г/л) и (или) тромбоцитопения (<100·109/л) независимо от распространения процесса по зонам.
Картина крови обычно позволяет поставить диагноз: число лимфоцитов, принадлежащих обычно к субпопуляции В-клеток, превышает 10-109/л, а зачастую — 50-109/л. Обычно выражена инфильтрация костного мозга лейкозными клетками. В 10— 20% случаев обнаруживается выраженная в большей или меньшей степени аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), в 5 % случаев она протекает тяжело. У трети больных выявляется иммунологический паралич различной выраженности, который, однако, обычно не развивается к моменту постановки диагноза. Редкие Т-клеточные варианты лейкоза (менее 5% всех случаев), как правило, представлены супрессорными клетками, содержащими гранулы в цитоплазме. Могут встречаться высокий лейкоцитоз, выраженная спленомегалия и инфильтрация кожи лейкозными клетками.

ВКЛ
Это редкое заболевание — один случай его приходится, по-видимому, на десять случаев ХЛЛ; мужчины болеют им в 4 раза чаще. Необычные свойства волосатоклеточных опухолевых лимфоцитов вызвали большой интерес [Cawley et al., 1980]. Пик заболеваемости приходится на возраст между 40 и 60 годами, однако среди больных есть и лица старше 80 лет. Симптомы включают слабость, потерю массы тела, одышку, которые сопровождаются инфекциями и пурпурой или реже — носовыми кровотечениями. Более чем у 80% больных пальпируется увеличенная селезенка, гепатомегалия встречается в два раза реже, а увеличенные лимфоузлы пальпаторно определяются еще реже; однако при компьютерной томографии часто обнаруживаются измененные лимфатические узлы брюшной полости.
Характерными признаками являются анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Пунктат костного мозга удается получить с трудом. В препаратах, полученных в результате трепанобиопсии, обнаруживается распространенная диффузная или очаговая инфильтрация волосатоклеточными лейкозными лимфоцитами, а также фиброз с разрастанием ретикулиновых волокон.

ПЛЛ
Это редкая форма ХЛЛ, для которой характерны крупные лимфоидные клетки со средней величиной ядерно-цитоплазматического отношения, обычно содержащие отчетливое ядрышко; грубая конденсация хроматина в ядре выражена умеренно, что позволяет отличить ядро таких клеток от лептохромного ядра лимфобластов. В большинстве случаев клетки относятся к В-лимфоцитам, несут большое количество SmIg, но иногда реагируют с моноклональными антителами к J5 или к cALL [Веге-bi et al., 1983]. Иногда встречаются Т-клеточные варианты, причем клетки гораздо чаще, чем при ХЛЛ, относятся к субпопуляции хелперов.
Симптомы типичны для ХЛЛ, однако число лимфоцитов в крови часто резко увеличено (>50·109/л), характерны массивная спленомегалия и незначительная лимфаденопатия.

Синдром Сезари (СС)
Это заболевание, также как и грибовидный микоз, имеет Т-клеточное происхождение. Клетки чаще всего относятся к хелперной субпопуляции, несут рецепторы к Fc-фрагменту IgM и дают локализованную реакцию на кислую фосфатазу, а также на ацетатэстеразу или бутиратэстеразу. СС поражает лиц среднего и пожилого возраста, причем соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 1,5: 1. Характерны генерализованная эритродермия с шелушением и лимфаденопатия, в крови — картина лейкоза. Типичны крупные мононуклеарные клетки с «мозговидным» складчатым ядром (лучше всего различимым при электронной микроскопии). Такие «клетки Сезари» патогномоничны для СС. Помимо них, в биоптатах кожи также обнаруживаются характерные инфильтраты с узелковыми скоплениями опухолевых Т-клеток — псевдоабсцессы Потрие. С другой стороны, инфильтрация костного мозга выражена слабо или отсутствует вовсе.

Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ)
Это недавно описанное эндемическое заболевание, распространенное в юго-западной части Японии, вызывается ретровирусом (ATLV) и обладает уникальными характеристиками, подробно описанными в недавно вышедшей монографии [Hanaoka et al., 1982]. Заболевание имеет ряд общих черт с СС, однако при ТЛВ в процесс чаще вовлекается субпопуляция супрессорных Т-клеток, поражения кожи имеют более выраженный папулезный характер и менее генерализованы, начало заболевания более острое, часто обнаруживаются клональные цитогенетические аномалии, особенно часто — трисомия 7-й пары хромосом. У всех больных ТЛВ и у 25% здоровых взрослых лиц, проживающих в эндемичной зоне, обнаруживаются противовирусные антитела; такие антитела отсутствуют у больных СС. Болеют люди разного возраста, однако пик заболеваемости приходится на возрастную группу 40—60 лет.
Основные клинические признаки —лимфаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия, которые выявляются более чем у 50% больных, а также поражения кожи, присутствующие почти у половины всех больных. Анемия обычно умеренно выражена, лейкоцитоз варьируется от незначительного до весьма сильного (вплоть до 500·109/л). Ядра лейкозных клеток имеют дольчатую форму, изрезанные края, относительно грубую структуру хроматина. Цитоплазма скудная. Лейкозные лимфоциты при ТЛВ напоминают клетки Сезари, но, как правило, несколько мельче. Лейкемическая инфильтрация костного мозга выражена в меньшей степени, чем при большинстве лейкозов. Примерно у 25—40% больных отмечается гиперкальциемия.
Сходный клинический синдром, возможно, также вирусной этиологии, однако с менее определенным эндемическим распространением обнаружен у негров Вест-Индии [Catovsky et al., 1982]. Сейчас высказываются предположения, что эта болезнь может поражать негров африканского происхождения, независимо от того, проживают они в Африке, США или где-либо еще [Flemming et al., 1983; B,unn et al., 1983]. Пока не установлено, идентичны ли японский и африканский вирусы.

ЛЕЧЕНИЕ

Острые лейкозы

Принципы лечения острого лейкоза у больных пожилого возраста всегда были связаны с философским вопросом о том, стоит ли в высших интересах пациента подвергать его воздействию весьма токсичной химиотерапии, которая в большинстве случаев порождает больший дискомфорт и недомогание, чем те, от которых больной страдает в начале заболевания. Проблемы биологии и лечения острых лейкозов у лиц пожилого возраста недавно всесторонне и на очень высоком уровне проанализировал Peterson (1982). В конце 70-х годов большинство врачей, оказывающих помощь больным пожилого возраста, полагали, что цена терапии острого лейкоза слишком высока; вследствие этого широкое распространение получила практика паллиативного, поддерживающего ведения таких больных. Появление сообщений, свидетельствующих об обнадеживающих результатах терапии ОМЛ [Rees et al., 1977; Gale, Cline, 1977; Foon et al., 1981], привело к изменению позиций в сторону активного лечения таких заболеваний.
Вместе с тем имеется более чем достаточно данных о том, что процесс старения изменяет фармакокинетику ряда лекарств; поэтому при назначении антибиотиков, анальгетиков, снотворных, дигоксина и b-блокаторов, так же как и цитотоксических препаратов, следует соблюдать большую осторожность, чтобы избежать клинических осложнений, внутренне не связанных с тем заболеванием, которое мы лечим.
При лечении больного лейкозом следует принимать во внимание следующие важные фармакокинетические факторы (по Richey, Bender, 1977, с изменениями; см. также Vestal, 1978; Lancet Editorial, 1983):
Различия во всасывании цитотоксических препаратов встречаются в любом возрасте [Zimm et al., 1983], однако у некоторых пожилых больных нарушение эвакуаторной функции желудка и изменение кровоснабжения кишечника могут быть причиной того, что при пероральном приеме препарата предсказать уровень его содержания в плазме крови бывает сложно.
Метаболизм лекарственного препарата часто зависит от адекватности функций печени, которые могут быть нарушены у пожилых людей.
Почечная недостаточность также может вносить свой вклад в нежелательное повышение и поддержание в плазме уровня цитотоксических препаратов.
Сниженная способность плазмы связывать лекарства приводит к увеличению концентрации «свободного» препарата и повышению его токсичности.
Сведения о метаболизме некоторых цитотоксических препаратов представлены в табл. 39.
Важнейшим принципом, лежащим в основе ведения больных острым лейкозом любого возраста, но особенно пожилых, является необходимость уделять большое внимание деталям. Самой трудной проблемой из всех, которые приходится преодолевать остается побочное действие лекарственных препаратов. Более точное знание специфических потребностей пожилых будет способствовать уменьшению побочных эффектов лекарственных средств и повышению их эффективности.
Перед началом интенсивной химиотерапии врач должен принять во внимание пожелания пациента, а также позаботиться о поддерживающей терапии в начальный трудный период.
Цитотоксические препараты для лечения острого лейкоза
У пожилых лиц ОЛЛ встречается сравнительно редко и плохо поддается лечению. Эту форму острого лейкоза лучше всего лечить по схемам, аналогичным тем, которые применяются при лечении ОМЛ. Пример такой схемы приводится ниже. Для индукции ремиссии больным ОЛЛ назначают винкристин или преднизолон, или оба эти препарата. Можно ожидать, что по мере совершенствования наших знаний комбинации цитотоксических препаратов будут меняться, в последние же годы подтверждена особая эффективность комбинации антрациклинов (рубомицина или адриамицина) с цитарабином и 6-тиогуанином.

Таблица 39. Метаболизм и выведение некоторых цитотоксических препаратов




После проведения ориентировочных исследований [Rees et al., 1977] одна из комбинаций этих препаратов (DAT) была недавно испытана на более чем 1100 пациентах.

Схема:
Рубомицин (даунорубицин)
50 мг/м2 внутривенно в 1-й день

Цитарабин
100 мг/м2 каждые 12 ч внутривенно в течение 5 дней

6-тиогуанин
100 мг/м2 каждые 12 ч перорально в течение 5 дней

При проведении первого курса терапии пациентам старше 65 лет каждый препарат назначали в половинной дозе. Дозы, используемые для повторных курсов, меняли в зависимости от эффективности первого курса. Часто после 2—3 курсов, разделенных интервалами в 10—14 дней, приходилось назначать препараты в полных дозах. Такой подход, состоящий в изменении дозы в зависимости от состояния пациента, весьма привлекателен. Вместе с тем данные этого обширного обследования свидетельствуют, что при такой схеме лечения средний срок, необходимый для достижения ремиссии, удлиняется. Кроме того, если частота ремиссии у пациентов моложе 60 лет превышала 70 %, то у пациентов старше 60 лет добиться ремиссии удавалось только в 47% случаев. Соответствующие данные, касающиеся пациентов старше 60 лет, разделенных на 5-летние возрастные группы, приведены в табл. 40.

Таблица 40. Результаты лечения 240 больных старше 60 лет (по данным нескольких клинических центров)

Возрастная группа (годы)
61—65
66—70
71—75
76—80

<< Предыдущая

стр. 10
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>