<< Предыдущая

стр. 11
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

>80
Число больных
92
93
44
10
2
Частота ремиссии (в %)
53
47
32
27
0

Результаты некоторых предварительных исследований свидетельствуют в пользу более активного лечения даже пожилых больных. При лечении 107 пациентов от 15 до 82 лет Foon и соавт. (1981) использовали комбинацию TAD (цитарабин и 6-тиогуанин каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин на 5, 6 и 7-й день), первоначально разработанную в Лос-Анджелесе Gale, Cline (1977). Пожилые больные получали те же дозы препарата, что и молодые. Частота ремиссии среди 33 пациентов старше 60 лет составила 76% и не отличалась от соответствующего показателя для 74 пациентов моложе 60 лет. В старшей возрастной группе средняя длительность ремиссии составила 14 мес, а продолжительность жизни — 22 мес.

Значение вспомогательной терапии

Общие замечания. Состояние пациентов пожилого возраста в значительно большей степени, чем молодых, зависит от их психического статуса и отношения к сложившейся ситуации, хотя определенное значение имеют физическая активность и способность заниматься повседневной деятельностью.
Потенциальные проблемы, связанные с терапией острого лейкоза, существенно осложняются при одновременном наличии у пациента других заболеваний, например хронический инфекции дыхательной системы, сердечно-сосудистой или почечной патологии, сахарного диабета. Токсичность, выраженное миело-супрессорное действие и целый комплекс других побочных эффектов химиопрепаратов бросают серьезный вызов клинической проницательности и терапевтическому мастерству врача.
Чтобы избежать удручающих результатов, попытаемся разобраться, почему у некоторых пациентов не удается достичь ремиссии. Необходимо решить, что тому виной — неэффективная цитотоксическая терапия или неадекватные вспомогательные мероприятия, поскольку время от времени возникает мнение о необходимости изменить схемы применения препаратов, используемых для индукции ремиссии, и тем самым повысить ее частоту.
Priesler (1978) попытался определить причины неэффективности цитотоксической терапии острого лейкоза. Он пришел к заключению, что в большинстве случаев достичь ремиссии не удалось из-за неадекватности вспомогательных мер. Аналогичный подход был использован в обследовании, проведенном Советом медицинских исследований Великобритании.
Каждый пациент, у которого не удалось добиться полной ремиссии, был отнесен к одной из категорий неудачных результатов, перечисленных в табл. 41. Общая частота случаев ремиссии в этом обследовании составляла 65%. Поэтому в анализ были включены 35% больных, у которых не наступила ремиссия и которые были включены в обследование в течение 5-летнего периода. В двух возрастных группах (моложе и старше 60 лет) причины отсутствия ремиссии оказались весьма сходными. Хотя частота ремиссий у пациентов старше 60 лет составляла только 47%, создалось ясное впечатление, что в обеих возрастных группах основная причина неудач состояла в неэффективности вспомогательных мероприятий. У пожилых пациентов такие результаты могут быть объяснены плохим состоянием здоровья уже к моменту постановки диагноза. Однако несомненно, что результаты лечения и пожилых больных можно улучшить посредством совершенствования вспомогательных мероприятий.

Таблица 41. Причины неудачных попыток достичь ремиссии у 254 пациентов, 112 старше 60 лет, 142 моложе 60 лет



Возраст (годы)
<60 (%)
>60 (%)
А.
Неудачный подбор больных. Пациент умирает во время проведения курса химиотерапии или в течение 7 дней после его завершения
29
30
Б.
Достигнуто уменьшение клеточности костного мозга, однако регенерируют преимущественно бластные клетки
3,5
10,5
В.
Клеточность костного мозга снижена, бласты в периферической крови отсутствуют, однако пациент умирает в фазе гипоплазии от кровотечения или инфекции
21
20,5
Г.
Частичная ремиссия. Популяция бластных клеток в костном мозге падает до 10—15%
9
8,5
Д.
Лечение не оказывает никакого эффекта на популяцию бластных клеток костного мозга или влияет на нее незначительно
34
30
Е.
Другие причины (например, отказ пациента от дальнейшего лечения, смерть в результате несчастного случая и т. п.)
3,5
1,5


Необходимыми условиями эффективности вспомогательных; мероприятий являются:
Наличие хорошо информированной, полной энтузиазма,' и оптимистически настроенной группы старшего и младшего медицинского персонала — причем роль последнего, по-видимому,, особенно велика.
Тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией; желательно, чтобы микробиолог принимал участие в обходе больных.
Широкий выбор препаратов крови. Как правило, сейчас применяют концентраты тромбоцитов вместо обогащенной тромбоцитами плазмы. Свежие донорские тромбоциты — роскошь,, которую могут позволить себе лишь немногие медицинские учреждения. В переливании лейкоцитов нуждаются менее 5% всех больных во время индукции ремиссии, и многие хорошие больницы обходятся без этого.
Наличие группы вспомогательного персонала, которая знает важные пункты плана ведения пациента и разделяет энтузиазм медицинского персонала.

Лечение лихорадочных состояний. Иногда бывает трудно решить, свидетельствует ли приступ лихорадки об угрожающей жизни инфекции. Если у пациента с нейтропенией дважды в течение 2 ч отмечается температура выше 38 °С, то нелишне заподозрить развитие молниеносной инфекции. Если подобная ситуация возникает в ходе переливания крови, необходимо с должным вниманием отнестись к имеющимся в истории болезни описаниям имевших место ранее трансфузионных реакций. Однако заключение о связи лихорадки с переливанием крови может быть сделано только после того, как при тщательном клиническом обследовании не удается обнаружить очаг инфекции, у пациентов необходимо также взять кровь для выделения гемокультуры. Прекращение переливания крови или тромбоцитов подозрительной серии наряду с назначением хлорфенирами-на или аналогичного антигистаминного препарата может прояснить ситуацию в течение 1—2 ч.
Важное значение имеет способ взятия крови для выделения гемокультуры. Hall и соавт. (1976) показали, что частота положительных результатов возрастает при взятии 45 мл крови с последующим распределением ее поровну в три флакона (два аэробных, один анаэробный). Рекомендуется следовать именно такой процедуре. В ожидании результатов микробиологического исследования необходимо начать курс комбинированной антибиотикотерапии (например, гентамицин и цефотаксим), а в случаях широкой распространенности инфекций, вызванных синегнойной палочкой, назначить гентамицин и пиперациллин. Выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам позволяют своевременно корректировать терапию, При персистирующей лихорадке, не поддающейся лечению антибиотиками в течение более чем 5 суток, следует подумать о назначении противогрибкового препарата типа амфотерицина В.

Переливание тромбоцитов. Принципы, которыми следует руководствоваться при назначении переливания тромбоцитов пациентам, получавшим лечение с целью индукции ремиссии, трактуются слишком широко. Недавнее исследование показало, что в этом отношении мнения клиницистов разделялись примерно поровну. Одни полагают, что тромбоциты следует переливать при падении уровня собственных тромбоцитов у пациента ниже 10—20·109/л. Другие предпочитают выжидать до появления первых признаков кровоточивости. Сторонники последнего подхода делают исключение для лихорадящих больных с тромбоцитопенией, считая, что в такой ситуации вероятность кровотечений значительно возрастает.
Невозможно дать однозначные рекомендации по поводу графика проведения тромбоцитотерапии у пожилых больных. С одной стороны, у таких больных следует тщательно поддерживать жидкостный баланс, так как они не всегда могут переносить ежедневное переполнение кровеносного русла. С другой стороны, пожилые больные гораздо хуже переносят кровопотерю, вероятность возникновения которой увеличивается при сопутствующем умеренно выраженном сердечно-сосудистом заболевании. В таких обстоятельствах индивидуальный подход предпочтительнее соблюдения жестких правил.

Другие аспекты вспомогательной терапии. Переливания препаратов крови и лечение инфекционных осложнений-—только часть вспомогательной терапии у таких больных. У них необходимо особенно тщательно поддерживать водно-электролитный баланс. Длительная тошнота и рвота могут приводить к дегидратации и резкому падению уровней кальция, натрия и калия. Уровень калия может еще больше снижаться вследствие его потери с мочой на фоне антибиотикотерапии и назначения диуретиков. В настоящее время существуют разнообразные противорвотные препараты, однако применять их следует осторожно из-за возможного возникновения множества побочных эффектов — от угнетения дыхания до психических расстройств, которые могут быстро усугубить и без того тяжелое состояние больного. Сразу после постановки диагноза лейкоза больному следует назначить аллопуринол. С клинической точки зрения весьма целесообразно добиться стабилизации состояния пациента за несколько дней до начала химиотерапии.

Лечение после достижения ремиссии

Если относительно выбора цитотоксических препаратов для терапии в период индукции ремиссии существует определенное единодушие, то тактика, которой следует придерживаться после достижения ремиссии, гораздо менее согласована. Mayer и соавт. (1982), рассмотрев недавно вопрос о терапии в фазе консолидации, смогли убедительно показать, что раннее интенсивное лечение после достижения ремиссии удлиняет продолжительность последней, а также срок жизни пациента. Вместе с тем продолжается семантический спор о том, что представляет собой консолидационная терапия, т. е. является ли она ранней интенсивной терапией после достижения ремиссии, отличаясь таким образом от менее интенсивной поддерживающей терапии.
Особое внимание следует уделить оценке состояния пожилого пациента по мере того как суммарная доза назначенного ему антрациклина приближается к рекомендуемым 550 мг/м2. Необходимо тщательно продумать вопрос о включении препаратов этого ряда в курс поддерживающей терапии. Оценке роли поддерживающей терапии в период ремиссии было посвящено лишь несколько небольших по объему контролируемых исследований. Недавние исследования [Elliason, Glidewell, 1979; Colt-man et al., 1979] показали, что продолжение поддерживающей терапии цитарабином и антрациклиновыми антибиотиками после достижения ремиссии значительно удлиняет как ее продолжительность, так и срок жизни больного.
Главным критерием оценки терапевтической программы является ее способность обеспечивать увеличение продолжительности жизни пациентов. Результаты, полученные в недавно выполненных исследованиях, приведены в табл. 42.
Альтернативный выбор, состоящий в пересадке костного мозга в период ремиссии, не приемлем для врача, занятого лечением пожилых пациентов, даже при наличии гистосовместимого донора. В большинстве центров трансплантации считают, что возраст реципиента не должен превышать 40 лет; это связано с тяжелым течением в более старшем возрасте болезни «трансплантат против хозяина» и пневмонита.


Таблица 42. Продолжительность жизни больных ОМЛ старше 60 лет



— точные данные не приведены.

О попытке альтернативного подхода к индукции ремиссии путем назначения очень низких доз цитарабина (10 мг/м2 каждые 12 ч подкожно) сообщили Housset и соавт. (1982). Предпосылкой такого лечения служит тот факт, что некоторые вещества, включая цитарабин, способны индуцировать дифференцировку миелолейкозных клеток [Lotem, Sachs, 1974]. Housset описал умеренно дифференцированный миелобластный лейкоз у мужчины 74 лет. Спустя 20 дней после начала лечения картина костного мозга у этого больного нормализовалась. Представляется весьма сомнительным, что цитарабин в малых дозах может индуцировать ремиссию не в результате цитотоксического действия, а благодаря какой-то другой активности.

Лечение рецидива

Подход к лечению рецидива ОМЛ после ремиссии зависит от того, развился ли он на фоне терапии или без нее. В последнем случае эффективным может оказаться возврат к схеме лечения, обеспечившей индукцию ремиссии. Качество жизни пациента и в этом случае является очень важным фактором при выборе схемы лечения. Значение этого фактора на всех стадиях лечения особенно велико для пожилых пациентов и оно возрастает еще больше, когда врачу приходится принимать ответственное решение о том, как лечить больного, у которого возник рецидив. Универсального решения не существует; альтернативные эффективные курсы химиотерапии разработаны даже для тех больных, у которых рецидив возник на фоне лечения. Такие курсы обычно включают применение нескольких препаратов (m-amsa, эпиподофиллотоксин или цитарабин в высоких дозах) [Arlin et al., 1981; Willemze et al., 1982].

Лечение малопроцентного лейкоза и предлейкозов

Одна из трудностей при принятии решения о начале химиотерапии у больных с подострым течением лейкоза состоит в том, что невозможно определить, как долго продлится хроническая фаза. Никакого лечения — пожалуй, лучший подход в начале заболевания, при условии, что его течение тщательно контролируется. Однако такая тактика должна быть пересмотрена при появлении признаков прогрессирования болезни. Можно попробовать применить терапию, которая обычно обеспечивает индукцию ремиссии. По данным Housset (1982), эффективным может оказаться цитарабин в малых дозах.
Keating и соавт. (1978) удалось добиться ремиссии у 25% больных, которые получали интенсивную терапию сразу после постановки диагноза. В параллельной группе больных, не получавших такого лечения, средняя продолжительность жизни составила 9 мес, а средняя длительность болезни до начала фазы прогрессирования — 6 мес.

ХМЛ

В своем развитии ХМЛ проходит две фазы. Хроническая фаза, на которой обычно выявляется это заболевание, сменяется либо усиленной клеточной пролиферацией, резистентной к химиотерапии, либо так называемой бластной трансформацией, чаще всего напоминающей ОМЛ, но примерно в 30% случаев— ОЛЛ.
Хроническая фаза длится немногим более 3 лет. На протяжении 30 лет стандартным средством химиотерапии ХМЛ остается миелосан. Метаболиты миелосана медленно выводятся из организма, поэтому миелодепрессивные эффекты препарата проявляются после прекращения его приема в течение 2 нед. Вместе с тем в начале курса химиотерапии миелосаном число лейкоцитов периферической крови снижается с некоторым запозданием. У врача, не знающего об этих особенностях миелосана, может возникнуть искушение преждевременно увеличить дозу, что может привести к тяжелому угнетению костного мозга. Подходящей начальной дозой является 4 мг/сут в сочетании со 100 мг аллопуринола дважды в день. В обследовании, проведенном Советом медицинских исследований, сравнивалась эффективность 4 мг миелосана с эффективностью 2 мг миелосана в комбинации с 80 мг 6-тиогуанина, принимаемого внутрь. Дозы варьировали, изменяя число дней приема препаратов в течение недели. При этом старались поддерживать число лейкоцитов на уровне 5—10·109/л. Смысл комбинации с 6-тиогуанином заключается в попытке добиться более устойчивого контроля уровня лейкоцитов при меньшей дозе миелосана. К сожалению, эффективность миелосана как средства, продлевающего хроническую фазу, далеко не безусловна. Самый частый побочный эффект препарата — кожная пигментация, которая появляется примерно у 1/3 больных через 2 года после начала лечения. К более серьезным осложнениям относится пневмофиброз. К счастью, это осложнение развивается не так часто, однако перед началом предположительно длительной терапии миелосаном рекомендуется провести функциональное исследование легких. У пациентов, нуждающихся в увеличении дозы миелосана для контроля лейкоцитоза, эффективной может оказаться оксимочевина в дозе 500—1000 мг/сут.
Тактика ведения больного в острой фазе резко отличается от сравнительно простой терапии хронической фазы. Имеющиеся в настоящее время средства малоэффективны при острой лейкозной трансформации клеток миелоидного ряда даже у молодых пациентов, а рекомендовать методы более интенсивной терапии пока не представляется возможным. Вместе с тем важно установить природу трансформированных клеток, поскольку при лимфобластной трансформации на какое-то время эффективной может оказаться комбинация винкристина с преднизоном.
В некоторых случаях ХМЛ очень эффективной оказалась аутотрансплантация (на стадии перехода хронической фазы в острую) консервированных лейкоцитов, полученных у данного пациента в хронической фазе заболевания, однако этот метод пока применяется для лечения только молодых больных.

ХЛЛ

Многие больные ХЛЛ на стадии А к моменту постановки диагноза не нуждаются в лечении. Показания к лечению включают:
Признаки недостаточности костного мозга — анемия, нейтропения или тромбоцитопения.
Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или идиоматической тромбоцитопенической пурпуры.
Наличие спленомегалии, вызывающей соответствующую симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом.
Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или .других тканей.
Обычно применяют хлорбутин в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела. Он весьма эффективно понижает лейкоцитоз у 70—75% больных, и с его помощью удается надежно контролировать заболевание в течение многих лет, несмотря на изменение дозы или полную отмену препарата. Присоединение стероидов целесообразно в случае развития аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении или появления признаков недостаточности костного мозга. Хотя стероиды отнюдь не всегда эффективно восстанавливают функции костного мозга, стоит попробовать применять их в течение 3—4 нед.
При агрессивном течении заболевания иногда приходится прибегать к более интенсивной терапии. В ходе недавно проведенного СМИ обследования по проблеме ХЛЛ сравнивалась эффективность при прогрессировании заболевания курса pentaCOP (циклофосфан по 125 мг/м2 перорально в течение 5 дней, винкристин по 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон по 40 мг/м2 перорально ежедневно в течение 5 дней) и хлорбутина в высоких дозах (1,5 мг/кг), назначаемого на срок свыше 3 суток.
Основные клинические проблемы при лечении больных ХЛЛ вызваны иммунодепрессией. В далеко зашедших случаях вследствие выраженной нейтропении и гипогаммаглобулинемии возрастает частота бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В такой ситуации полезной может оказаться заместительная терапия, заключающаяся в инъекциях человеческого гамма-глобулина, но иногда, особенно в зимние месяцы, оправдано назначение с профилактической целью антибиотиков. Иммунизация против респираторных вирусов вряд ли эффективна. По мере усиления иммунодепрессии возрастает частота опоясывающего лишая; эта инфекция, как правило, остается локализованной, но обычно сопровождается сильными болями. Раннее лечение ацикловиром позволяет прервать или ослабить герпетическую инфекцию.
По мере развития ХЛЛ происходит снижение чувствительности к терапии и нарастание диссеминации процесса. Скорость развития заболевания весьма вариабельна.
Бластные кризы при ХЛЛ возникают редко; тем не менее описаны промежуточные формы этой болезни, при которых находят смесь зрелых и незрелых лимфоидных клеток. В такой стадии «пролимфоцитоидной» трансформации эффективной может оказаться комбинация циклофосфана, оксидаунорубицина, винкристина и преднизона — курс CHOP. Улучшение, однако, бывает кратковременным, а прогноз при такой гематологической картине очень плохой.
Частота вторичных опухолей среди больных ХЛЛ выше, чем среди здоровых людей того же возраста. Обычно поражаются кожа и нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

ПЛЛ

У больных ПЛЛ прогноз гораздо хуже, чем у больных ХЛЛ, отчасти из-за того, что диагноз нередко ставится на стадии выраженного заболевания. Было апробировано несколько комбинаций цитотоксических препаратов, однако ни одна из них не оказалась эффективной. Лучшие результаты дает комбинация CHOP. Иногда ремиссия наступает в результате изолированного облучения селезенки (10 Гр). Этот метод рекомендуется применять для начального лечения больных старше 60 лет.

ВКЛ

Это заболевание не очень хорошо поддается лечению, а прогноз при нем в значительной мере зависит от выраженности панцитопении. Улучшение состояния больных с увеличенной селезенкой и выраженной цитопенией иногда наступает после спленэктомии, которая является методом выбора для большинства больных, нуждающихся в лечении. Однако в последнее время захватывающие результаты были получены при использовании a-интерферона [Quesada et al., 1984]. В первоначальном исследовании возраст пациентов не превышал 60 лет, но в последующие совместные исследования были включены и лица более старшего возраста. У пациентов, которые были включены в исследование, проведенное в Великобритании, отсутствовал эффект от спленэктомии или же селезенка не была увеличена. Альфа-интерферон вводят подкожно в дозе 3 млн ЕД ежедневно в течение 4 мес. Необходим длительный курс лечения, поскольку у некоторых больных эффект развивается медленно. Чтобы уменьшить тяжесть возникающего у многих гриппоподобного состояния, препарат вводят в вечерние часы. Побочные эффекты удается снять парацетамолом, а инъекции препарата в конце дня делают лечение для многих пациентов более приемлемым [Abrams et al., 1985].

ТЛВ

Клиническую ремиссию часто удается индуцировать с помощью интенсивного курса химиотерапии (например, при использовании комбинации типа CHOP). Однако ремиссии непродолжительны, а сопутствующие инфекции, вызываемые условно-патогенными возбудителями, и метаболические нарушения с трудом поддаются лечению [Hanaoka et al., 1982; Bunn et al.,. 1983].




К. O. Л. Рейд (С. D. L. Reid

ГЛАВА 12
ПАТОЛОГИЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Первое описание заболевания, являющегося, по-видимому, множественной миеломой, принадлежит Генри Бенс-Джонсу и Уильяму Макинтайру. Эти два лондонских врача сообщили об истории болезни Томаса Макбина, который умер в 1846 г. от болезни, проявляющейся болями в костях и отеками. Бенс-Джонс и Макинтайр отметили присутствие в моче особого белка, который при нагревании сначала выпадал в осадок, а затем растворялся. Поражение костного мозга зарегистрировал Джон Далримпл — хирург, проводивший вскрытие умершего. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Рустицким и только в 1900 г. Райт обратил внимание на связь этой болезни с поражением плазматических клеток.
Использование после 1940 г. электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих представлений о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов. Эти работы и связанные с ними исследования с использованием тканевых культур и методов мечения клеток in vivo способствовали лучшему пониманию происхождения и кинетики клеток миеломы.
Хотя химио- и радиотерапия способствуют увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных миеломой, успехи в лечении этого заболевания отстают от уровня,, достигнутого в отношении других злокачественных опухолей кроветворной системы. Лечение множественной миеломы и многочисленных ее осложнений по-прежнему является трудной задачей для врача.
Эта болезнь поражает в основном пожилых лиц. Возможности членов семьи по обслуживанию больного на дому часто ограничены, поэтому очень важна помощь общества. В таких условиях трудно переоценить роль квалифицированного гериатра в обеспечении длительного ухода за пациентом.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Множественная миелома — болезнь пожилого возраста. Из всех опухолей, не считая хронического лимфолейкоза, миеломная болезнь наиболее отчетливо связана с возрастом. Средний возраст больных в момент установления диагноза составляет 62 года, причем частота заболевания устойчиво возрастает в более старших возрастных группах [Blattner, 1980], На долю лиц моложе 40 лет приходится только 2 % всех случаев, а 80-летние болеют в 10 раз чаще 50-летних. Среди населения в целом заболеваемость составляет 3 на 100 000, а среди 80-летних — 37 на 100 000. Отмечено незначительное преобладание мужчин .(61 %) среди больных. Среди негров США болезнь встречается в 2 раза чаще, чем среди белых [McPhedran et al., 1972]. У негров множественная миелома является самым распространенным злокачественным поражением кроветворной системы (33%), а у белых она стоит на третьем месте (14%). Предполагается, что в последние годы частота этой болезни действительно возросла [Osserman, 1982].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Миеломная болезнь возникает в результате злокачественной пролиферации плазматических клеток, происходящей главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедуллярных очагах. На моделях с использованием экспериментальных животных было показано, что в развитии злокачественных плазмоцитов участвуют как генетические, так и средовые факторы. Вместе с тем у человека роль ни одного из этих факторов до сих пор не доказана. У мышей чувствительных линий BALB/c и NZB плазмоцитомы удается индуцировать путем воздействия определенных химических веществ [Potter, 1973]. У мышей других линий такое воздействие не вызывает развития плазмоцитомы.
Есть отдельные сообщения о семейных случаях миеломной (болезни, однако надежных свидетельств генетической предрасположенности у человека нет. Гипотеза «двух ударов» [Salmon, Seligmann, 1974] постулирует роль двух средовых факторов в этиологии миеломы. Доброкачественная моноклональная гаммапатия довольно широко распространена среди лиц пожилого возраста. Она возникает в результате моноклональной пролиферации плазматических клеток, которые секретируют иммуноглобулин одного и того же идиотипа. Число клеток (по-видимому, меньше 1011) довольно стабильно, и только в небольшом числе случаев возникает злокачественная опухоль. У некоторых больных миеломной болезнью парапротеин обладает специфичностью к определенным антигенам (например, к стрептолизину или g-глобулину). Salmon, Seligmann (1974), исходя из результатов экспериментов на мышах, предположили, что миелома начинается с образования, в ответ на антигенный стимул, клона доброкачественных В-клеток (доброкачественная гаммапатия). Позднее, в ответ на онкогенный стимул, возможно, вирусной природы, этот клон может подвергнуться злокачественной трансформации, и когда число клеток достигнет 1011—1012 (миелома), возникает клиническая картина заболевания.




21. Схема созревания В-лимфоцитов и предполагаемые клетки-мишени при развитии лимфопролиферативных заболеваний В-клеточной природы. ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ХДЛЛ — хорошо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ПДЛЛ — плохо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; БТц — болезнь тяжелых цепей; МВ — макроглобулинемия Вальденстрема; МБ — миеломная болезнь.

Причина возникновения миеломы во многом неясна, однако сейчас уже довольно много известно о клеточном субстрате и кинетике роста этой опухоли. Созревание нормальных В-лимфоцитов и их эволюцию вплоть до антителообразующих плазмоцитов удается теперь проследить с помощью антител к легким или тяжелым цепям молекул иммуноглобулинов (рис. 21). Использование иммунофлюоресцентных или иммунопероксидазных методик позволяет идентифицировать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содержится IgM. По мере созревания эти клетки утрачивают цитоплазматический иммуноглобулин, но зато иммуноглобулин (IgM и IgD) появляется на их поверхностной мембране. Такие «девственные» В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Контакт с антигенами приводит к созреванию до стадии лимфобласта, что сопровождается усилением синтеза поверхностных иммуноглобулинов, а затем и до стадии плазматизированного лимфоцита, способного синтезировать цитоплазматические иммуноглобулины. В конечном счете эти клетки превращаются в полностью зрелые плазмоциты, которые окончательно теряют поверхностные иммуноглобулины, однако способны секретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса в межклеточную среду.
Используя названные методы идентификации клеточных маркеров, можно полагать, что многие разновидности злокачественных опухолей лимфоидной ткани имеют В-клеточное происхождение. Так, хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) обусловлен пролиферацией клеток на стадии «девственных» В-лимфоцитов, тогда как большинство неходжкинских лимфом происходят из клеток той же стадии дифференцировки, что и В-ХЛЛ (хорошо дифференцированная лимфома, ХДЛЛ), или из лимфобластов (плохо дифференцированные лимфомы, ПДЛЛ). При макроглобулинемии доминируют плазматизированные лимфоциты (наряду с плазмоцитами), и клональная экспансия клеток этой стадии дифференцировки приводит к секреции IgM, который можно легко идентифицировать в сыворотке. При миеломной болезни в процесс вовлекаются только плазматические клетки, а клональный характер их пролиферации приводит к тому, что и сывороточный парапротеин, и цитоплазматический иммуноглобулин имеют одни и те же тяжелые (g или a) и легкие (k или l) цепи.
Возможность идентификации клеточного фенотипа имеет важное диагностическое значение. Клетки в тканевых срезах можно окрасить с помощью антител, конъюгированных пероксидазой. Такие иммунопероксидазные красители со специфичностью к тяжелым или легким цепям помогают определить, является ли плазмоклеточный инфильтрат реактивным (поликлональным) или злокачественным (моноклональным).

Кинетика миеломных клеток

Большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла. Возможность изучать клоногенные стволовые клетки (МКОЕ-к), образующие в культурах вне организма плазмоцитарные колонии, позволила детально проследить клеточную кинетику при миеломной болезни. Этот метод может быть также использован для исследования синтеза парапротеина и чувствительности миеломных клеток к химиотерапевтический препаратам [Durie, 1982; Salmon, 1982].
Применение методов мечения или самоубийства клеток после их краткосрочной инкубации с 3Н-тимидином привело к пересмотру взглядов на опухолевый рост при миеломной болезни. На стадии клинических проявлений болезни доля плазматических клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), составляет менее 3%. Однако на ранних стадиях заболевания рост опухоли, вероятно, имеет экспоненциальный характер с 2— 3-дневным периодом удвоения, что аналогично скорости роста клоногенных клеток в культуре. Как только опухоль достигает размеров, при которых она может быть распознана клинически, фракция растущих клеток снижается, переходя в плато.
Невозможность добиться излечения при миеломной болезни обусловлена двумя свойствами опухолевых клеток. Во-первых, с самого начала могут присутствовать клетки, резистентные к химиотерапевтический средствам. Во-вторых, даже при быстрой регрессии опухоли часто происходит ее переход в фазу плато. Хотя после начала терапии с целью индукции ремиссии ростовая фракция опухолевых клеток резко возрастает (этому сопутствует увеличение их чувствительности к циклоспецифическим препаратам), примерно у половины всех больных спустя 6 мес наблюдается переход в плато, и доля клеток в S-фазе снижается до уровня, установившегося до начала лечения. Несмотря на то что это сопровождается клинически стабильной ремиссией, у всех больных в конце концов возникает рецидив, обычно с появлением резистентных к химиотерапии опухолевых клеток. У других больных стабильная фаза покоя не устанавливается, ростовая фракция остается высокой, поэтому продолжительность ремиссии и срок жизни таких пациентов невелики [Dune et al., 1980].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Многочисленные проявления миеломной болезни ставят перед клиницистами трудные задачи. Тактика при острых, угрожающих жизни осложнениях, которые могут возникать в начале болезни или позднее, отличается от постоянной борьбы с болью — ее облегчение часто приобретает первоочередное значение на поздней стадии, резистентной к химиотерапии.
Клинические проявления можно разделить на две группы: те, которые обусловлены местным распространением опухоли (в костном мозге или экстрамедуллярно), и те, которые связаны с воздействием продуктов плазматических клеток. К ним относятся как метаболиты этих клеток, так и специфически синтезируемые вещества, а именно моноклональные иммуноглобулины.
Среди первых симптомов заболевания, по данным обследования 869 пациентов клиники Майо [Kyle, 1975], боли в костях отмечены в 70 % случаев. Боль может быть локальной и начинаться остро, ее возникновение пациент часто связывает с незначительной травмой без переломов костей.
Обычно боль имеет мигрирующий характер, она не обязательно беспокоит пациента по ночам, возникая только при перемене положения тела. Чаще всего боль локализуется в грудной клетке и спине, хотя поражения костей таза и длинных трубчатых костей тоже нередки. Боль в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.
На определенной стадии болезни почти обязательно возникает анемия. Ее появление в начале заболевания вызывает жалобы на слабость и быструю утомляемость. Другие общие проявления, такие, как потеря веса, лихорадка, при миеломе в отличие от лимфом, встречаются не часто. Вместе с тем при далеко зашедшей миеломе может наблюдаться потеря массы тела, а в случае возникновения инфекции появляется лихорадка. По данным Kyle, кровотечения возникают только у 7 % больных. Вместе с тем это осложнение часто встречается в далеко зашедших случаях. В начале заболевания нередко наблюдается гиперкальциемия, обусловливающая рвоту, запоры, жажду и полиурию, к которым присоединяются спутанность сознания и даже кома. Болезнь может начинаться с почечной недостаточности, быстро нарастающей вплоть до олигурии и требующей неотложного гемодиализа.

Физикальные изменения

В начале заболевания физикальные изменения могут быть минимальными. Недостаточность костного мозга, вызывая анемию, может проявляться в виде бледности и сердечной недостаточности. Над участками остеолиза выявляется локальная болезненность, которой иногда сопутствует видимая на глаз или определяемая пальпаторно бугристость кости. Местное сдавление нервных корешков или спинного мозга в результате разрушения или переломов позвоночника, а также внекостных отложений может быть причиной ишиаса, нарушений моторики, утраты контроля сфинктеров и даже внезапной параплегии. Гепатоспленомегалия встречается редко. Умеренное увеличение печени обнаружено у 26 % больных миеломной болезнью, наблюдавшихся в клинике Майо; более выраженная гепатомегалия свидетельствует о присоединении амилоидоза или о более редком IgD-варианте миеломы.

Костные поражения и рентгенологические изменения

Костные поражения к моменту появления клинических симптомов обнаруживаются очень часто. По данным рентгенологических исследований, костная ткань поражается в 80 % случаев [Kyle, 1975; Bataille et al., 1982]. Изменения костей проявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов, нередко повреждения захватывают окружающие мягкие ткани. Переломы могут быть следствием самой незначительной травмы. Особенно часты патологические компрессионные переломы и сдавления тел позвонков. В большинстве случаев реакция остеобластов отсутствует, с чем связано появление ограниченных перфорационных зон деминерализации без маргинального склероза. Чаще всего поражаются (и поэтому должны быть предметом самого тщательного исследования) кости черепа, таза, а также ребра и позвонки. Иногда бывает трудно отличить изменения костей черепа от венозных синусов. Считается, что отростки позвонков при миеломе, в отличие от других метастатических процессов в костях, повреждаются редко. Поражение нижней челюсти может быть причиной ее перелома во время еды.
В ряде работ сравнивали относительную ценность для диагностики рентгенологических методов и сцинтиграфии костей скелета (с использованием 99mТс-пирофосфата или 99mТс-метилендифосфата) [Kyle, 1975; Bataille et al., 1982; Luidwig et al,, 1982]. В большинстве случаев более информативными были рентгенологические методы, при этом в 44 % случаев результаты обоих методов совпадали, в 38 % положительные данные были получены только при рентгенографии и в 18%—только при сцинтиграфии [Bataille et al., 1982]. При достижении ремиссии сцинтиграфические изменения подвергались обратному развитию у 90 % больных, тогда как обратное развитие рентгенологических изменений в результате лечения происходило редко. Таким образом, при постановке диагноза большую ценность имеет рентгенологическое обследование, однако и сцинтиграфия должна найти свое место как средство наблюдения за обратным развитием костных поражений.

Поражения почек: «миеломная почка»

Нарушение функций почек — опасное осложнение миеломной болезни. Оно обнаруживается у половины всех больных к моменту постановки диагноза и стоит на втором после инфекций месте среди причин смерти [DeFronzo et al., 1978; Kyle, 1975]. По данным исследования, проведенного Советом медицинских исследований, функция почек является важнейшим единичным фактором, определяющим прогноз при этом заболевании; показано, что смертность среди больных с уровнем мочевины крови более 12 ммоль/л была в 5 раз выше, чем среди больных с нормальной величиной этого показателя в момент постановки диагноза [Galton et al., 1973]. В основе нарушений функций почек при миеломе может лежать множество различных механизмов, приводящих к острой или хронической почечной недостаточности, нефротическому синдрому (обычно в сочетании с амилоидозом) или изредка — к синдрому Фанкони. Особое значение в патогенезе поражений почек придается легко устранимым нарушениям, таким как гиперкальциемия, гиперурикемия и повышенная вязкость крови [Cohen, Rundles, 1975]. Увеличение в сыворотке уровня кальция или мочевой кислоты, несомненно, может быть связано с острой почечной недостаточностью, а рвота и полиурия, сопутствующие гиперкальциемии, усиливают потерю воды, обусловленную непосредственным нарушением ее канальцевой реабсорбции. Из-за дегидратации и связанной с ней гипертоничности крови введение таким больным контрастного вещества для внутривенной урографии противопоказано [Cohen, Rundles, 1975].
Причина прогрессирующей хронической почечной недостаточности, столь часто наблюдаемой при миеломной болезни, остается спорной. Сообщалось о четкой связи между нарушениями функций почек и экскрецией с мочой легких цепей парапротеина [DeFronzo et al., 1978], однако это наблюдение подтверждается не всеми исследователями [Kyle, Elveback, 1976]. Из 35 обследованных пациентов у всех 9 без протеинурии Бенс-Джонса клиренс креатинина (Ккр) был выше 50 мл/мин. Более чем у половины больных с бенс-джонсовской протеинурией Ккр оказался ниже 50 мл/мин. Выраженность экскреции легких цепей коррелировала со степенью почечной недостаточности [DeFronzo et al., 1978]. У большинства больных с суточной экскрецией белка Бенс-Джонса выше 1 г наблюдалась тяжелая почечная недостаточность (среднее значение Ккр составляло 8 мл/мин). Аналогичная взаимосвязь была обнаружена в ходе Первого исследования, проведенного Советом медицинских исследований [Galton et al., 1973].
Предположение о блокаде канальцев в результате отложений парапротеина Бенс-Джонса в настоящее время выглядит сомнительным, поскольку у некоторых больных с очень высокими уровнями экскреции легких цепей функции почек остаются нормальными. Кроме того, гистологические исследования почечных биоптатов показали, что в случае наличия цилиндров последние состоят из альбумина, иммуноглобулина и смеси легких цепей х и X и что выраженные нарушения функций почек могут встречаться и при отсутствии канальцевых цилиндров [Kyle, Bayrd, 1976]. Выраженная атрофия канальцев — патоморфологический признак, в наибольшей степени коррелирующий с клиническими проявлениями «миеломной почки». Легкие цепи метаболизируются в клетках канальцев, оказывая на них прямое токсическое действие [DeFronzo et al., 1978].
Показатель рН мочи может сдвигаться в щелочную сторону, может быть также нарушена концентрационная способность почек. Изредка при миеломной болезни возникает синдром Фанкони [Maldonado et al., 1975]. Во всех этих случаях у больного обнаруживалась протеинурия Бенс-Джонса, а диагнозу миеломной болезни в течение ряда лет иногда предшествовала дисфункция проксимальных канальцев.
В одном из обследований [Kyle, 1975] в 7 % случаев обнаружен амилоидоз почек, который вполне мог быть причиной нефротического синдрома или почечной недостаточности. Инфекция мочевыводящих путей редко является первичной причиной почечной недостаточности, но утяжеляет уже существующее поражение почки.

Неврологические осложнения

Поражения нервной системы при миеломной болезни могут быть результатом непосредственного распространения процесса на спинной мозг или нервные корешки либо вторичным следствием гиперкальциемии или повышенной вязкости крови. Иногда наблюдается полиневропатия (связанная или не связанная с амилоидозом). До 30% случаев протекают с явлениями компрессии спинного мозга (КСМ) или поражения конского хвоста, причем частота КСМ, по данным различных наблюдений, составляет 6—16 % [Brenner et al., 1982; Silverstein, Doniger, 1973; Cohn, Rundles, 1975].
Сдавления нервных корешков (радикулопатия) или спинного мозга обычно являются следствием распространения поражения с тел позвонков на экстрадуральные пространства. Вместе с тем причиной компрессии могут также быть переломы позвонков или очаг экстрамедуллярной плазмоцитомы.
Два важнейших принципа ведения больных с КСМ состоят в распознавании предвестников этого осложнения и неотложной терапии возникшего пареза. В 80 % случаев параплегиям предшествуют боли в спине, и более чем в половине случаев наблюдаются корешковые боли [Brenner et al., 1982; Dahlstrom et al, 1979]. Любые явления мышечной слабости, потери чувствительности, нарушения мочеиспускания должны рассматриваться как предвестники надвигающегося пареза и служить сигналом для проведения неотложного обследования с целью определения уровня компрессии спинного мозга. По данным многих наблюдений, наиболее часто поражения локализуются в грудном отделе, однако причина такой избирательности неясна [Dahlstrom et al., 1979; Benson et al., 1979; Brenner et al., 1982]. Локализацию поражения вполне можно установить на основании данных обзорной рентгенографии и томографии. Однако перед проведением ламинэктомии полученные результаты обычно следует подтвердить с помощью контрольной миелографии.
Мнение о необходимости хирургического устранения компрессии с последующим проведением радиотерапии разделяет большинство специалистов. Если ламинэктомию выполняют в течение 24 ч после возникновения явлений компрессии, полное восстановление функций достигается у 50 %, а частичное — у 30 % оперированных [Brenner et al., 1982]. Однако и при более позднем хирургическом вмешательстве удается добиться определенного восстановления функций, поэтому и в таких случаях показана активная тактика.
Связь между КСМ и другими характеристиками миеломной болезни (например, подклассом продуцируемого иммуноглобулина) отсутствует, а общая продолжительность жизни больных с полным восстановлением функций после КСМ такая же, как у тех больных, у которых это осложнение не развивалось. Радиотерапия без хирургического вмешательства может быть показана только в случаях далеко зашедшего заболевания или при наличии других противопоказаний к операции.
Периферические невропатии при миеломной болезни встречаются нечасто. Присоединившийся амилоидоз может в результате инфильтрации удерживателя мышц-сгибателей вызвать развитие синдрома запястного канала. Кроме того, встречается периферическая сенсомоторная невропатия типа «чулки-перчатки». Невропатия может возникать и в отсутствие амилоидных отложений; она возникает также при солитарных или множественных очагах плазмоцитомы [Delauche et al., 1981]. Отмечалась связь невропатии с остеосклеротическими поражениями и полицитемией, кожной пигментацией и утолщением концевых фаланг пальцев. В таких случаях в спинномозговой жидкости нарастало содержание белка.
В результате поражения опухолью костей черепа может возникать паралич черепно-мозговых нервов. Поражения костей орбиты вызывают нарушения со стороны зрительного и глазодвигательного нервов и последующую офтальмоплегию. Внутричерепные плазмоцитомы обычно вторичны по отношению к поражениям костей черепа, однако сообщалось и о редких опухолях, не связанных с поражением костей.

Синдром повышенной вязкости

Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный продукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови, которая при достижении определенной величины становится причиной разнообразных клинических проявлений. Пентамерная структура IgM является причиной того, что синдром повышенной вязкости (СПВ) наиболее часто наблюдается при макроглобулинемии (см. ниже); именно при макроглобулинемии СПВ был впервые описан Вальденстремом. Этот синдром наблюдается примерно у 10 % больных миеломной болезнью, особенно при парапротеинемиях IgA (25 %) или IgG3 [Preston et al., 1978], что обусловлено склонностью IgA к полимеризации, a IgG3—к образованию молекулярных агрегатов.
Уровень вязкости (относительно воды), при котором появляются признаки СПВ, непостоянен и зависит от таких индивидуальных факторов, как наличие первичного заболевания микрососудов, общий объем эритроцитов (ООЭ) и состояние сердца. Так, при уровнях вязкости ниже 4 признаки СПВ возникают редко, от 5 до 8 — наблюдаются в большинстве случаев, а выше 8 — встречаются практически всегда [Bloch, Maki, 1973].
Наиболее частые проявления СПВ-—носовые кровотечения и кровоточивость десен. Может наблюдаться потеря зрения, а ретинопатия относится к числу практически постоянных признаков. Для ретинопатии характерны пламенеющие кровоизлияния, расширенные извитые вены в виде «связки сосисок», могут развиваться отек сосочка зрительного нерва и тромбоз вены сетчатки. Спектр неврологических симптомов широк — от сонливости, головной боли или головокружения до потери сознания и даже комы.
Кроме того, СПВ отягощает почечную недостаточность, а если парапротеин обладает свойствами криоглобулина, он может способствовать развитию синдрома Рейно. У таких больных объем плазмы увеличен в соответствии со степенью ее вязкости [Russell, Powles, 1978].

Гиперкальциемия

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 10—20 % больных миеломной болезнью [Kyle, 1975]. Это обусловлено усиленной резорбцией костей остеокластами и наиболее выражено у больных с тяжелым остеолизом [Durie et al., 1981]. Установлено, что остеолитические поражения костей при миеломной болезни связаны с повышенной активностью остеокластов, которая индуцируется фактором, секретируемым плазматическими клетками — остеокластактивирующим фактором (ОАФ) [Mundy et al., 1974]. Это патологическое состояние отличается от других костных метастатических поражений, для которых характерно участие в патологическом процессе паратиреоидного гормона или простагландинов, а также увеличение уровня щелочной фосфатазы, происходящей из активированных остеобластов. При миеломной болезни гиперкальциемии не сопутствует повышение уровня этого фермента; исключение составляют периоды заживления костных переломов.
Уровни ОАФ, как это ни странно, не коррелируют с выраженностью гиперкальциемии, однако соответствуют тяжести остеолитических поражений [Durie et al., 1981]. Для развития симптомов заболевания имеет значение уровень ионов кальция. Поскольку 55 % кальция связывается с альбумином, а содержание последнего может быть снижено, то это необходимо учитывать при определении уровня кальция.
В очень редких случаях наблюдалось связывание кальция парапротеином. У таких больных имела место бессимптомная гиперкальциемия при нормальных условиях ионизированного кальция.
К самым ранним симптомам гиперкальциемии относятся потеря аппетита, тошнота, рвота и запоры. Позже развивается спутанность сознания, сонливость и даже кома. Полиурия и полидипсия обусловливают дегидратацию, а комбинация таких явлений, как отложение кальция в почках, повышенная вязкость крови и обезвоживание, может приводить к острой почечной недостаточности.

Нарушение гемостаза

Кровоточивость встречается у 15 % пациентов с миеломной болезнью. Частота этого осложнения еще выше при IgA-миеломе [Lackner, 1973]. Определенную роль может играть обусловленная недостаточностью костного мозга тромбоцитопения, однако в начале заболевания она выражена не настолько, чтобы быть причиной кровотечений. В возникновении капиллярных кровотечений определенную роль могут играть повышенная вязкость крови и связанная с ней гиперволемия, но обычно при миеломе эти факторы имеют меньшее значение, чем при макроглобулинемии.
Гораздо важнее разнообразные влияния парапротеина на функции тромбоцитов и механизмы свертывания крови. Время кровотечения часто удлинено, что свидетельствует о нарушении функций тромбоцитов. Выявлены нарушения агрегации тромбоцитов in vitro в ответ на АДФ, снижение выделения фактора IJI, а также изменения адгезивных свойств, причем все эти отклонения могут быть воспроизведены на нормальных тромбоцитах при воздействии на них белков миеломы [Lackner, 1973]. Эти факты дают основание считать, что дефекты тромбоцитов обусловлены воздействием на их поверхность парапротеина.
Описано большое число дефектов каскада свертывания, причем чаще других наблюдается удлинение тромбинового и рептилазного времени. Парапротеин ведет себя как ингибитор полимеризации мономеров фибрина. Описаны также ингибиторы фактора VIII и неспецифические ингибиторы образования тромбопластина. Удлинение времени образования сгустка вследствие снижения уровня факторов II, V, VII и VIII приписывают связыванию этих факторов in vivo с парапротеином. Не корригируемый вливанием свежей плазмы дефицит фактора X, который наблюдается у больных миеломной болезнью, осложненной амилоидозом, скорее всего также обусловлен связыванием этого фактора in vivo с иммуноглобулином.
Важно помнить, что действительно опасные кровотечения в большей степени коррелируют с изменениями времени кровотечения, агрегации или адгезии тромбоцитов, чем с упомянутыми нарушениями факторов свертывания.

Инфекции

В силу ряда причин у больных миеломной болезнью может быть снижена способность противостоять инфекции. У таких больных не только подавлен синтез нормальных иммуноглобулинов, но и увеличен катаболизм IgG, и зачастую снижен ответ на антигенный стимул (например, пневмококковую вакцину). Нарушен также клеточный иммунитет, кроме того, в опытах in vitro продемонстрировано снижение синтеза иммуноглобулинов миеломными лимфоцитами [Paglieroni, MacKenzie, 1977]. Установлено, что мононуклеарные клетки больных миеломой подавляют ответ нормальных клеток на антиген, однако природа супрессорных клеток не установлена. Источником веществ, непосредственно ингибирующих синтез антител плазматическими клетками, могут быть макрофаги [Ullrich, Zolla-Pazner, 1982].
Недавно проведенный анализ субпопуляций лимфоцитов у больных миеломной болезнью с использованием панелей моноклональных антител выявил относительное преобладание супрессорных Т-лимфоцитов (ОКТ8+) над хелперными (ОКТ4+) клетками [Mills, Cawley, 1983]. Таким образом, при миеломе могут действовать по крайней мере два механизма иммунологической супрессии.
Примерно у половины пациентов на той или иной стадии болезни возникает тяжелое инфекционное осложнение, которое очень часто становится одной из причин летального исхода [Cohen, Rundles, 1975]. Наиболее распространены инфекции дыхательной системы и мочевыводящих путей. Возбудителями этих инфекций часто являются полисахаридсодержащий капсулообразующий пневмококк, Н. influenzae и менингококк, а также грамотрицательные кишечные бактерии. Нередко наблюдается инфекция, вызванная St. aureus [Norden, 1980]. При миеломной болезни, так же как и при других В-клеточных злокачественных новообразованиях, часто встречаются инфекции, обусловленные вирусами герпеса.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ крови

При миеломной болезни очень часто обнаруживаются признаки нормохромной нормоцитарной анемии, изредка встречается картина макроцитоза, который характерен для больных, получавших курс лечения. Анемия может усугубляться гемодилюцией, обусловленной увеличением объема плазмы. О наличии парапротеина свидетельствует высокая СОЭ, слипание эритроцитов в виде монетных столбиков и голубоватый фон окрашенного мазка крови. Могут встречаться лейкопения и тромбоцитопения, лейкоэритробластические изменения не характерны. Иногда встречается небольшое число циркулирующих плазматических клеток, и гораздо реже у больных развивается истинный периферический плазмоцитоз (свыше 2-109/л).

Костный мозг

Степень инфильтрации костного мозга плазматическими клетками при миеломной болезни весьма вариабельна. Очень часто в пунктате обнаруживают практически полное замещение плазмоцитами нормальной кроветворной ткани. В других случаях увеличение количества плазмоцитов менее выражено, хотя обычно на их долю приходится свыше 10 % ядросодержащих клеток. Часто поражение носит гнездный характер, из-за чего в единичном пунктате изменения могут не выявляться. Для обнаружения неравномерной инфильтрации костного мозга полезно провести повторную аспирационную или предпочтительнее трепанационную биопсию в других участках скелета. Идентификация плазмоклеточной инфильтрации может иметь особое значение для отличия миеломной болезни от доброкачественной парапротеинемии в отсутствие других клинических признаков заболевания.
Реактивное увеличение числа плазматических клеток в костном мозге может наблюдаться при злокачественных опухолях, коллагенозах, болезнях печени и хронических инфекциях. При разграничении этих состояний и миеломной болезни основной упор делается на морфологический атипизм, но, к сожалению, в морфологии плазмоцитов при миеломе отсутствует какой-либо единичный признак, имеющий диагностическое значение. Нарушение ядерно-цитоплазматического отношения, крупное ядрышко, полиплоидия, цитоплазматические включения (тельца Русселя), «пламенеющие» клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой — все эти признаки часто встречаются при миеломе, но могут наблюдаться и при реактивных состояниях.
Для цитологической дифференциации реактивного состояния и миеломной болезни, по-видимому, более других подходит иммунопероксидазный метод (см. выше). Обнаружение одного типа тяжелой или легкой цепи в цитоплазме плазматических клеток подтверждает клональную (следовательно, злокачественную) природу этих клеток, даже если их количество падает ниже диагностического уровня (т. е. ниже 30 %).

Парапротеин

За крайне редким исключением (менее 1 % случаев) парапротеин обнаруживается в сыворотке и (или) в моче всех больных миеломной болезнью. Одновременно выявляется снижение уровней нормальных иммуноглобулинов.
У 80 % больных определяется сывороточный моноклональный белок (М-белок), причем у 60% он является IgG и у 20 % — IgA. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа k, в остальных — типа l. Изредка (у 1 % больных) выявлялся IgD М-белок, но из-за его низкого содержания в сыворотке таким больным ставят ошибочный диагноз миеломы Бенс-Джонса. У 50—70 % больных IgG- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочой. Примерно у 20 % больных парапротеин в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей в моче.
Зачастую подозрение на миеломную болезнь возникает вследствие обнаружения повышенного уровня сывороточного глобулина, однако для подтверждения диагноза и идентификации М-белка необходимо провести количественное определение уровня Ig, зональный электрофорез и иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи.

Зональный электрофорез

Этот метод обычно позволяет идентифицировать моноклональный иммуноглобулин в виде плотной полосы, расположенной в g- или пре-b-зоне (рис. 22). Отсутствие обычной диффузной g-полосы указывает на сопутствующий иммунологический паралич. Иногда наблюдается двойная полоса, обусловленная образованием комплекса молекул М-белка между собой (полимеры IgA) или с IgG (ревматоидный фактор). Изредка такая полоса связана с истинной биклональной гаммапатией. В такой ситуации для идентификации дискретных полос полезно использовать метод иммунологической фиксации.



22. Результаты зонального электрофореза (ЗЭФ) и иммуноэлектрофореза (ИЭФ) у больного с множественной миеломой типа IgGx. Парапротеин выявляется в виде плотной катодной полосы (вверху), а также как утолщение дуг преципитации с антителами к IgG и k-цепям (внизу).

Количественное определение иммуноглобулинов

Количество иммуноглобулинов можно определить путем денситометрии электрофореграммы, методами радиальной иммунодиффузии (по Манчини) или лазерной нефелометрии. Последний метод приобретает все большую популярность благодаря своей быстроте.

Иммуноэлектрофорез (ИЭФ)

Это самый эффективный метод подтверждения наличия в сыворотке или моче парапротеина и идентификации типа легких и тяжелых цепей. Сыворотку или мочу вносят в лунки, расположенные в агаровом геле, и проводят электрофорез (рис. 22).
После завершения этой процедуры в горизонтальные канавки вносят антисыворотки к общему Ig человека, а также к IgG, IgM, IgA и легким цепям к и К. По мере диффузии этих компонентов в агар в геле образуются дуги преципитатов. Диагностическое значение для обнаружения моноклонального белка имеет толщина и форма этих дуг. Для обнаружения легких цепей в моче необходимо сконцентрировать пробу в 50—100 раз. (если общая экскреция белка не достигает 1 г/сут). ИЭФ позволяет обнаружить моноклональный белок даже при отрицательном результате зонального электрофореза. Поскольку может происходить неспецифическая фильтрация Ig в мочу, для подтверждения протеинурии Бенс-Джонса рекомендуется использовать сыворотки против свободных k- и l-цепей.
Другие способы обнаружения белка Бенс-Джонса (тепловая преципитация и проба Брэдшоу) значительно уступают по чувствительности описанным выше методам.

Другие лабораторные исследования

В дополнение к анализу крови, пункции костного мозга и исследованию парапротеина в сыворотке и моче важно проводить и другие исследования — как при постановке диагноза, так и в ходе последующего наблюдения за больным. Необходимо определить вязкость плазмы (при 37 °С) и присутствие в ней криоглобулина и холодовых агглютининов. Содержание мочевой кислоты может быть увеличено, хотя клинические проявления подагры встречаются редко. Следует измерить уровни кальция, щелочной фосфатазы и альбумина. Для определения стадии развития опухоли имеет значение уровень b2-микроглобулина (см. ниже). Нужно также оценить функцию почек, исследовав скорость клубочковой фильтрации и количество белка в суточной моче. Значение нарушений времени свертывания и времени кровотечения обсуждалось выше.


КЛИНИЧЕСКИЕ СТАДИИ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

<< Предыдущая

стр. 11
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>