<< Предыдущая

стр. 13
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Клинические проявления

Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной полицитемии или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50—70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.
Болезнь прогрессирует медленно, и из-за скрытого начала диагноз часто ставят при обследовании пациента по совершенно иному поводу. Часто наблюдаются симптомы, обусловленные анемией: сонливость, слабость и одышка при физической нагрузке. Иногда первыми проявлениями заболевания бывают симптомы, обусловленные увеличением селезенки, а именно вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, изжога и даже отеки в области лодыжек. Спленомегалия — почти постоянный признак, селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Часто выявляется гепатомегалия. Портальная гипертензия возникает в результате тромбоза селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения. У больных с портальной гипертензией могут возникать кровотечения, варикозное расширение вен пищевода и асцит.
Нередко обнаруживаются признаки подагры. Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают судороги в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.
Встречающиеся иногда функциональные нарушения тромбоцитов бывают причиной внутрикожных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Примерно у 1/3 больных миелофиброзом обнаруживается очаговый остеосклероз, обычно захватывающий кости осевого скелета и проксимальные эпифизы плечевых и бедренных костей. Изредка поражаются и другие участки скелета, например череп.

Лабораторные данные

Ко времени обращения за медицинской помощью анемия обнаруживается у 2/3 всех больных. Будучи слабо или умеренно выраженной на ранних стадиях заболевания, по мере его прогрессирования она становится более тяжелой. Отмечаются полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы. В периферической крови нередко встречаются ядросодержащие эритроциты и незрелые гранулоциты. Часто возникает дефицит фолиевой кислоты, вызванный недостаточным поступлением ее с пищей и повышенным оборотом клеток крови. В случае кровопотерь возникает дефицит железа. Число лейкоцитов часто увеличено, они представлены главным образом зрелыми лейкоцитами, обычно встречаются и незрелые формы.
Число тромбоцитов может быть снижено или увеличено в зависимости от стадии заболевания. На ранних фазах их число может достигать 1000·109/л. Морфология тромбоцитов изменена, в мазке периферической крови встречаются гигантские формы и фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. По мере прогрессирования болезни и увеличения селезенки число тромбоцитов уменьшается.
Пункции костного мозга обычно безуспешны («сухой прокол»), однако из-за очагового характера поражений при миелофиброзе иногда удается получить пунктаты гиперплазированных участков. Для точной диагностики следует провести трепанобиопсию подвздошной кости. Активность кроветворных клеток и степень костномозгового фиброза вариабельны. С помощью» метода серебрения увеличение количества ретикулиновых волокон удается обнаружить даже в гиперплазированных фрагментах.
Уровень мочевой кислоты в крови при миелофиброзе обычно высок.

Течение и прогноз

Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная лейкопения, спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного лейкоза.

Лечение

Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз — одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B12. Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.
Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90—100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После переливания крови подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1—2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.
Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан — короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.
Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.
Лечение больных с гиперурикемией описано выше.

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Это состояние характеризуется увеличением ООЭ венозной крови при нормальной общей массе эритроцитов. Встречается у двух групп больных. У представителей первой группы относительная полицитемия развивается остро и обусловлена дегидратацией. Во второй группе, которую обычно составляют мужчины среднего и пожилого возраста, причина возникновения относительной полицитемии неясна. У этих больных увеличение ООЭ венозной крови связано с гипертензией, тромбозами, увеличением в сыворотке уровней холестерина и мочевой кислоты [Kaung, Peterson, 1962; Russell, Conley, 1964]. У таких больных часто наблюдается плетора и избыточная масса тела, они подвержены стрессовым реакциям, беспокойны, легко впадают в состояние нервного напряжения. Кроме того, они страдают головными болями, головокружениями, одышкой, потливостью и болями в животе. Не наблюдаются такие признаки истинной полицитемии, как спленомегалия, тромбоцитоз и повышенный уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов.
Клиническое значение увеличенного уровня ООЭ венозной крови неясно, что затрудняет выработку тактики ведения таких больных.
Длительное наблюдение за пациентами, не получающими никакого лечения, показало, что уровень ООЭ у них не повышается и характерные признаки истинной полицитемии не возникают. Вместе с тем некоторые врачи лечат таких пациентов кровопусканием, несмотря на то, что этот метод не предотвращает развитие тромбозов и эмболий. Разумеется, те больные, которые имеют избыточную массу тела, страдают гипертонией или курят, должны получать соответствующие рекомендации или лечение.
Этому состоянию давались разные названия: псевдополицитемия, стрессовая полицитемия, болезнь Гайсбека, доброкачественный эритроцитоз. Не совсем ясно, означают ли эти названия различные заболевания или одну и ту же нозологическую единицу [Hall, 1965]. Существует мнение, что все симптомы относительной полицитемии по существу не связаны друг с другом [Fessel, 1965].

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЙ ТРОМБОЦИТОЗ

Эта болезнь характеризуется значительным увеличением содержания тромбоцитов, морфология и функции которых часто изменены, что является причиной таких клинических проявлений, как тромбозы и кровотечения. Чаще всего она поражает лиц среднего и пожилого возраста [Gunz, 1960]. Проявления болезни весьма вариабельны, иногда эссенциальный тромбоцитоз обнаруживают случайно у лиц, не имеющих клинических симптомов. Однако обычно первыми симптомами заболевания являются спонтанные кровотечения различной тяжести, часто возникающие в желудочно-кишечном тракте и нередко повторяющиеся в течение нескольких лет. Характерны спонтанные подкожные кровоизлияния. Тромбозы, поражающие обычно мелкие сосуды, сопровождаются образованием периферических язв и(или) гангрены, участков ознобления и эритромелалгии. У небольшого числа пациентов наблюдается спленомегалия — иногда весьма выраженная и сочетающаяся с гепатомегалией. Нередко возникают инфаркты селезенки. Проба Гесса обычно, отрицательна.
Лабораторные исследования свидетельствуют об увеличении числа тромбоцитов до 1000—3000·109/л, а сами тромбоциты характеризуются морфологическими и функциональными нарушениями, которыми можно объяснить парадоксальное сочетание кровоточивости и тромбозов. Уровень гемоглобина и морфология эритроцитов, как правило, находятся в пределах нормы, если только незадолго до исследования не было кровотечения. Числе лейкоцитов нормально. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов часто увеличена, однако филадельфийская хромосома отсутствует. Время кровотечения нередко удлинено, но время свертывания находится в пределах нормы. В костном мозге обнаруживается значительное увеличение числа и размеров мегакариоцитов, а также гиперплазия эритроидного и миелоидного ростков.
Болезнь имеет тенденцию к хроническому течению с медленным увеличением числа тромбоцитов; у пациентов, не получающих лечения, может развиться миелофиброз. Смерть может быть обусловлена кровотечением, тромбоэмболией или другой,, не связанной с основным заболеванием причиной.
Цель лечения состоит в снижении до нормальных величин числа тромбоцитов, для чего используют 32Р или мельфалан. Необходимо вводить большую дозу 32Р (370—444 МБк). Для снижения риска кровотечений лечить следует и бессимптомных пациентов. При тромботических нарушениях неплохой эффект дает ацетилсалициловая кислота.



Дж. С. Малпас (J. S. Malpas)

ГЛАВА 14
ЛИМФОМЫ

ВВЕДЕНИЕ

Злокачественные лимфомы составляют небольшую, но важную группу злокачественных опухолей. Например, на долю лимфогранулематоза приходится только 1 % вновь возникающих случаев злокачественных новообразований в США, однако значение этой болезни гораздо больше, поскольку она поражает молодых людей и даже в своей диссеминированной форме излечима. По этим причинам лимфогранулематозу и неходжкинский лимфомам уделяется большое внимание. Значительный прогресс достигнут благодаря изучению особенностей течения лимфом у лиц молодого и среднего возраста [Canellos et al., 1978V, Canellos, 1979; Kaplan, 1980; Peckhmar, 1975]. Между молодыми и пожилыми больными существуют различия в клинических проявлениях, патологических изменениях, реакции на лечение и сроках выживаемости. Эти особенности необходимо принимать, в расчет для правильной организации лечения больных среднего и пожилого возраста. Показано, что важнейшими факторами,, определяющими выживаемость при лимфогранулематозе, являются возраст пациента и стадия болезни к моменту установления диагноза [Kaplan, 1980]. Выживаемость в трех возрастных; группах (15—53, 54—64 и 65—74 года) изучали в ходе наблюдения 479 больных в больнице св. Варфоломея с 1968 по 1983 п. Низкая выживаемость пациентов пожилого возраста, о чем свидетельствуют результаты наблюдения (рис. 23), не дает повода для самоуспокоенности. В настоящее время около 10% больных; лимфогранулематозом составляют лица старше 60 лет, и можно» ожидать, что доля таких лиц будет увеличиваться по мере старения населения.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛИМФОМ

На рис. 24 представлено распределение по возрасту 234 больных лимфогранулематозом и 617 пациентов с неходжкинский» лимфомами, лечившихся в больнице св. Варфоломея соответственно в 1968—1983 и 1972—1983 гг. Видно, что больные лимфогранулематозом моложе. Более 60% лиц заболевают в среднем возрасте и только 10% в возрасте более 65 лет. Несомненно, что на характер этих данных оказали влияние особенности направления больных на лечение. Ослабленных пожилых пациентов вполне могли не направлять в больницу для активной терапии. MacMahon (1966, 1971), Gutensohn, Cole (1980) и Gutenson (1982), обсуждая бимодальный характер распределения частоты лимфогранулематоза в разных возрастных группах, на основании различий в клинических проявлениях, гистологических характеристиках и прогрессирования болезни высказали предположение о существовании двух или нескольких «болезней Ходжкина». Эта гипотеза, представляющая значительный академический интерес, не отвергает тот факт, что при неправильном лечении обе формы неизбежно заканчиваются летально. Изучение кривых заболеваемости и сроков выживаемости (рис. 25), построенных на основании статистических данных Национального института здоровья [Young et al., 1981], позволяет заключить, что несомненный успех в лечении болезни Ходжкина в значительной мере обусловлен эффективностью терапии у молодых больных. На графике, основанном на данных начала 70-х годов, второй пик заболеваемости точно соответствует второму пику смертности. В своем сообщении, посвященном лимфогранулематозу у пожилых, Lokich и соавт. (1974) обсуждают причины низкой выживаемости 47 больных старше 60 лет. У пожилых заболевание было далеко зашедшим, чаще сопровождалось соответствующей симптоматикой, что обычно связано с большей распространенностью опухолевого процесса. В сравнимых группах пациентов разного возраста с поздними стадиями болезни средний срок выживаемости был значительно ниже у пожилых больных. Эти различия объяснялись разным подходом к лечению, однако результаты более поздних исследований позволили по-иному взглянуть на эту проблему.



23. Общая выживаемость 479 больных лимфогранулематозом, лечившихся в больнице св. Варфоломея в 1968—1983 гг. Распределение по трем возрастным группам: 15—53 лет, 54—64 лет и 65—74 лет.




24. Распределение по возрасту 234 больных лимфогранулематозом (темные кружки) и 617 больных неходжкинскими лимфомами (светлые кружки) на момент постановки диагноза.


ДИАГНОСТИКА И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ БОЛЕЗНИ

Прежде чем перейти к обсуждению этих результатов, полезно дать представление о принципах диагностики и определения стадии заболевания, которые в настоящее время получили общее признание. Диагноз злокачественной лимфомы может быть поставлен только на основании изучения окрашенного среза лимфатического узла. Иногда диагноз основывается на исследовании биоптата экстранодальной опухоли или костного мозга. При лимфогранулематозе квалифицированный патологоанатом обычно, но не всегда, может поставить диагноз, обнаружив клетки Штернберга — Рида (В отечественной литературе общепринят термин «клетка Березовского— Штернберга). Он также имеет возможность охарактеризовать процесс на основании классификации Rye, выделив один из следующих вариантов: «с преобладанием лимфоцитов», «смешанноклеточный», «с лимфоидным истощением» или «нодулярный склероз» [Lukes et al., 1966].



25. Общая повозрастная заболеваемость лимфогранулематозом и смертность от него (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973—1977. Monograph 57 of National Cancer Institute).

Неходжкинскую лимфому также можно диагностировать только путем изучения соответствующим образом окрашенного препарата лимфатического узла или биоптата экстранодальной ткани. Однако гистологическая классификация таких лимфом далека от совершенства. В настоящее время в научной литературе приводятся многочисленные сообщения, в которых гистологическое типирование лимфом основывается на неудовлетворительной с биологической точки зрения классификации Rappaport (1966). Более приемлемы классификации, предложенные Lukes, Collins (1974) и Lennert (1978). Следует, однако, сказать, что общепринятой классификации неходжкинских лимфом пока нет. Все современные системы классификации позволяют практическому врачу установить степень злокачественности (высокая, низкая), основываясь на определении типа клетки, ее митотической активности, бластной характеристики и расположения клеток в лимфатическом узле. Термины «высокая злокачественность» и «низкая злокачественность» используются практически как синонимы «плохого» и «хорошего» прогноза. Однако парадокс состоит в том, что современные методы интенсивной химиотерапии могут обеспечивать длительную выживаемость и даже излечение больных с лимфомами высокой злокачественности и не влиять на течение лимфом низкой злокачественности. Все это заставляет использовать термины «хороший» и «плохой» прогноз с большой осторожностью.
Гистологические классификации лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом приведены в табл. 50.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Стадия развития лимфомы имеет настолько важное значение, что этот вопрос следует рассмотреть хотя бы кратко. Определение стадии заболевания у больного лимфомой должно начинаться со сбора подробного анамнеза и полного клинического обследования. Наличие или отсутствие таких симптомов, как потливость, лихорадка, потеря массы тела, имеет очень большое значение, поскольку на этом основывается выбор методов лечения и от этого зависят его результаты. Клиническое обследование позволяет обнаружить лимфаденопатию, а также увеличение печени или селезенки. На рентгенограммах в большинстве случаев выявляется увеличение лимфатических узлов средостения или ворот легких. В ряде случаев необходимо использовать такие методы исследования, как лимфография, компьютерная томография, биопсия костного мозга.
Диагностическая лапаротомия, при которой наряду со спленэктомией осуществляют взятие биоптатов мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов и печени для гистологического исследования, в настоящее время выполняется редко.

Таблица 50. Гистологическая классификация лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом



Такой прием, однако, необходим при лимфогранулематозе, если ставится цель обеспечить длительную выживаемость пациента с помощью только радиотерапии. У больных с неходжкинской лимфомой в настоящее время диагностическая лапаротомия проводится крайне редко. Такой подход обусловлен тем, что процесс часто развивается экстранодально, что иногда лимфома очень быстро прогрессирует и что большинство больных — люди пожилого возраста. Многочисленные исследования свидетельствуют, что безрецидивный период более длителен у тех больных лимфогранулематозом, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью изучения биоптатов, взятых во время диагностической лапаротомии, чем у тех больных, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью только клинических методов. Большинство авторов указывают, что выживаемость пациентов, у которых стадия процесса была определена патогистологически или только клинически, примерно одинакова, однако рецидивы чаще возникают у пациентов второй группы, в результате чего срок их выживаемости может оказаться короче. В табл. 51 приведена классификация стадий лимфогранулематоза, принятая в Энн Арборе [Carbone et al., 1971]. Кроме того, в соответствующих случаях используется станфордская номенклатура, включающая такие термины, как «клиническая стадия IIIА» или «патологическая стадия IIБ». Далее станет ясно, что А и Б означают отсутствие или наличие симптомов заболевания.


Таблица 51. Классификация стадий лимфогранулематоза (Энн Арбор) *



* Принята на Рабочем совещании по определению стадии лимфогранулематоза, Энн Арбор, штат Мичиган, США, в апреле 1971 г. [Carbon et al., 1971].


КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

В настоящее время по результатам обширных исследований подробно описаны клинические проявления у пациентов позднего среднего и пожилого возраста. Работа Peterson и соавт. (1982) посвящена изучению эффективности терапии и определению сроков выживаемости ранее не леченных больных лимфогранулематозом III и IV стадий. Из 385 пациентов 205 были моложе 40 лет, 107 составляли группу от 40 до 59 лет и 73 были старше 60 лет. Обследование и терапевтические программы во всех возрастных группах были одинаковыми. Стадии IIIA, ШБ, IVA и IVB в трех группах встречались с равной частотой. Единственным отличием был гистологический вариант заболевания: у больных моложе 40 лет гораздо чаще обнаруживался нодулярный склероз. Что касается клинических проявлений, то увеличение печени было более распространено среди пожилых пациентов.
Точно такие же характеристики были изучены у 479 пациентов в больнице св. Варфоломея в 1968—1983 гг. Показано, что в возрастной группе 13—25 лет нодулярный склероз встречался чаще, чем в группах 54—64 и старше 64 лет (табл. 52). У пожилых больных чаще выявляли более поздние стадии процесса. Эти сведения, однако, следует трактовать с осторожностью, поскольку они могут быть результатом особенностей направления больных в больницу св. Варфоломея. Находящихся в удовлетворительном состоянии пожилых больных с локализованным процессом могли лечить в местных больницах, имеющих отделения радиотерапии.

Таблица 52. Клинические характеристики нелеченых больных лимфогранулематозом, поступивших в больницу св. Варфоломея в 1968—1983 гг.



У пожилых больных гораздо чаще встречаются интеркуррентные заболевания, с которыми приходится считаться как при обследовании, избегая диагностической лапаротомии, так и при лечении, которое приходится значительно модифицировать в случае наличия сопутствующего сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Учитывая, что гистологический вариант болезни более не является ведущим фактором, определяющим прогноз, и что распространенность процесса у молодых и пожилых больных суще-ственно не различается, можно задаться вопросом, действительно ли при адекватном обследовании и лечении риск умереть от лимфогранулематоза у пожилых больных выше, чем у молодых.

ВЛИЯНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ БОЛЕЗНИ И ТЕРАПИИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

Austin-Seymour и ее коллеги (1983, 1984) из Станфорда, штат Калифорния, США, проследили судьбу 52 пациентов старше 60 лет, лечившихся в отделениях радиотерапии и медицинской онкологии. Оценивали адекватность обследования больных и полноценность лечения. Для больных в стадии I—IIIА, определенной клинически (КС I—IIIА), адекватный способ выяснения стадии заключался в лимфографии и диагностической лапаротомии, для больных подгруппы КС IIIБ — в лимфографии и биопсии костного мозга. Для подтверждения IV стадии необходимо было выполнить пункцию костного мозга, получить положительные результаты при биопсии печени или другие доказательства диссеминации процесса. Согласно принятым в Станфорде критериям, наиболее подходящим методом лечения больных с ПС I—IIА (стадия I—IIА, определенная патогистологически) на сегодняшний день является субтотальное облучение лимфоидной ткани. В стадии ПС IIБ используют тотальное облучение лимфоидной ткани. Такое лечение показано и больным в стадиях IIIА или ПС IIISA, а при поражении селезенки дополнительно облучают печень. В стадиях ПС IIIБ—IV применяют комбинацию радио- и химиотерапии или только химиотерапию.
В цитируемом исследовании сравнивали выживаемость 52 больных в возрасте 60 лет или старше с выживаемостью 1169 пациентов, из которых 174 были моложе 17 лет, возраст 874 составлял от 17 до 49 лет, а 69 были в возрасте от 50 до 59 лет. Отсутствие рецидивов на протяжении 5 лет было зарегистрировано у 81% самых молодых больных, у 70% больных 17—49 лет и у 63% больных 50—59 лет. У больных старше 60 лет рецидивы отсутствовали в 38% случаев. По данным многофакторного анализа, наиболее существенной переменной являлся возраст.
Более чем у половины всех пожилых больных было выявлено далеко зашедшее заболевание, часто встречался также и нодулярный склероз. Интеркуррентные заболевания, включая сердечно-сосудистые болезни, гипертензию, сахарный диабет, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, имели место почти у половины пациентов этого возраста. Тем не менее в 88% всех случаев была проведена лимфография, а примерно в 50%—диагностическая лапаротомия. 39 пациентов (75%) прошли полное обследование для установления стадии заболевания.
Из 32 больных с КС I—IIIA 19 прошли адекватное обследование, и 15 были отнесены к категории ПС I—IIIA. Все эти 15 больных получали в соответствии с принятыми в Станфорде критериями адекватное лечение. В этой группе 5-летний срок выживаемости и отсутствие рецидивов отмечены соответственно в 86 и 79% случаев, что является прекрасным результатом.
Из 13 пациентов, не подвергнутых диагностической лапаротомии и отнесенных к категории КС I—IIIA, 5 умерли от прогрессирующего лимфогранулематоза, 4 — от интеркуррентного заболевания. Таким образом, выживаемость больных, получивших адекватное лечение после клинического определения стадии болезни, составила 35%. Важно отметить, что частота интеркуррентных заболеваний в двух сравниваемых группах (ПС и КС) существенно не различалась, однако больные, подвергшиеся лапаротомии, были моложе неоперированных.
Неблагоприятный исход наблюдался у больных с далеко зашедшим заболеванием (т. е. стадии IIIБ—IV) даже после проведения соответствующего лечения. Средний срок выживаемости больных, получавших адекватное лечение (18 человек), составил 39 мес, а в случае паллиативного или недостаточного лечения (6 человек) — 15 мес. Из 12 пациентов с полной ремиссией после адекватной терапии у 9 развился рецидив и только 3 из них удалось спасти. Приведенные результаты свидетельствуют, что при адекватном лечении пожилых пациентов в стадиях ПС I—IIIA благоприятный исход возможен, однако в далеко зашедших случаях химиотерапия неэффективна или ее осуществление связано с большими трудностями.
Описанные выше данные получены в одном медицинском учреждении, где могут быть свои подходы к отбору пациентов и, естественно, свой взгляд на лечебную тактику. В этой связи представляется целесообразным сравнить эти данные с результатами лечения больных такого же возраста в другом учреждении. В больнице св. Варфоломея, где для определения адекватности проведенного диагностического исследования используются те же критерии, что и в Станфорде, радиотерапию проводят только в I—IIА стадиях заболевания, химио- и радиотерапию назначают пациентам с выраженной симптоматикой (Б), а в III и IV стадиях ограничиваются химиотерапией. Дозы облучения ниже тех, которые применяют в Станфорде.
При обсуждении результатов, полученных в больнице св. Варфоломея, было решено выделить 2 группы больных — позднего среднего возраста (54—64 года) и пожилых (старше 65 лет), для того, чтобы выявить особые тенденции, связанные с возрастом. Из 479 пациентов, которых наблюдали в 1968—1983 гг., 48 были старше 54 лет и 23 — старше 65 лет. Адекватным обследованием для определения стадии болезни у пациентов группы КС I—IIIA были признаны лимфангиография и лапаротомия, а в стадиях IIIБ и более поздних — биопсия костного мозга, биопсия печени в число обязательных обследований включена не была. Для подтверждения IV стадии проводили цитологический анализ плеврального выпота или гистологическое исследование эстранодальной опухоли.
Число больных позднего среднего возраста, с ранней стадией (I—III) было примерно равно числу больных с поздней стадией (III—IV) болезни. Тринадцать пациентов стадии I—IIIA относились к категории ПС, а 12 — к категории КС. Все пациенты категории ПС получили адекватное лечение, 9 из них живы, признаки заболевания отсутствуют. Из 12 пациентов категории КС 11 получили адекватное лечение, из них 8 живы. Одному из пациентов категории КС адекватный курс терапии не был проведен, однако он также жив, признаки заболевания у него отсутствуют. При использовании малых выборок существенные различия в выживаемости больных двух сравниваемых групп не выявляются (рис. 26). Пятилетняя выживаемость отмечена более чем у 85% пациентов из обеих групп, что сравнимо с результатами, полученными в Станфорде. Вместе с тем следует помнить, что больные станфордской группы были несколько моложе. При сравнении двух групп по интеркуррентным заболеваниям оказалось, что последние были причиной смерти 2 больных группы ПС и одного больного группы КС. Таким образом, данные двух исследований показывают, что диагностика, позволяющая установить стадию заболевания, и последующее адекватное лечение пожилых больных обеспечивают примерно такую же длительность ремиссии и выживаемость, как и у больных молодого возраста.
К сожалению, сравнительно малочисленной оказалась группа пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), находившихся на излечении в больнице св. Варфоломея. Всего таких больных было 23, из них у 10 была ранняя стадия заболевания, а у 13 поздние стадии IIIБ—IV. Выживаемость в этой группе низкая, немногим больше 30% (рис. 27). Из-за преклонного возраста и слабости только у 2 пациентов была выполнена диагностическая лапаротомия. Из 8 пациентов категории КС 5 получили адекватное лечение, из них 4 живы. Один из выживших пациентов принадлежит к категории ПС, он получил адекватный курс терапии. Из 3 пациентов, которые не были должным образом обследованы и не получили необходимого лечения, выжил только один.
У 13 пациентов заболевание соответствовало стадии IIIБ или IV, 10 из них были адекватно обследованы, и 7 получили необходимое лечение. В этой группе благодаря адекватному лечению 5 из 7 больных живы и находятся в удовлетворительном состоянии. В других группах все больные (6 человек) умерли: четверо от лимфогранулематоза, один от другой злокачественной опухоли и еще один — от бронхопневмонии.



26. Общая выживаемость больных лимфогранулематозом в стадии I—IIIА. Стадия болезни определена патогистологически у 13 больных и клинически — у 12 больных.




27. Общая выживаемость пациентов старше 65 лет с лимфогранулематозом в стадии IIIБ—IVB. Неудовлетворительный прогноз у таких больных очевиден.


Несмотря на небольшое число наблюдений, они подтверждают клиническое впечатление, что очень пожилых больных лимфогранулематозом необходимо адекватно лечить: такое лечение вполне может обеспечить длительную ремиссию. Следует также пересмотреть тактику обследования таких больных.
Почему же так редко удается получить желаемый результат при лечении пожилых больных? Причины отличий, возникающих при проведении курса химиотерапии у пожилых пациентов, были изучены Peterson и соавт. (1982). Они обследовали 385 ранее нелеченых больных лимфогранулематозом III—IV стадий, сравнивая три возрастные группы: до 40 лет, 40—59 лет и старше 60 лет. Все больные получали преднизолон, прокарбазин или алкалоид барвинка, а также эмбихин или BCNU и CCNU. Всего было проведено 6 курсов химиотерапии, после чего больные были случайным образом разделены на 2 группы: первая группа получала поддерживающую терапию в течение 2 лет, а вторая — в течение 5 лет. Прием препаратов повторяли через каждые 4 нед, а общую дозу корректировали в зависимости от уровней лейкоцитов и тромбоцитов. Данные о частоте полноценного ответа (ПО) на лечение в зависимости от схемы терапии и возраста больных приведены в табл. 53. ПО отмечен у 63% из 385 больных. В группе больных моложе 40 лет частота ПО составила 70%, в группе 40—59 лет — 66% и в группе старше 60 лет — только 40%. Создается впечатление, что ни одна из использованных схем химиотерапии не имела преимущества перед другими, хотя при применении схемы MVPP эффективность лечения во всех возрастных группах была несколько выше. У пожилых больных, получавших свыше 90% курсовой дозы препаратов, частота ПО равнялась 50%, а при приеме менее 90% курсовой дозы —48%; указанные различия в частоте ПО статистически недостоверны. Это означает, что простое увеличение дозы химиопрепаратов не повышает эффективности лечения пожилых больных и позволяет предположить, что лимфогранулематоз в этой возрастной группе протекает наиболее агрессивно и труднее поддается терапии.

Таблица 53. Частота полноценного ответа (ПО) в зависимости от схемы лечения и возраста больных
[Peterson ei at., 1982]


a Показатель: число ПО/число больных.
б Для величин ПО в возрастных группах <60 лет и >60 лет.

Частота угрожающих жизни токсических проявлений составила 14% у больных моложе 40 лет, тогда как у больных старше 60 лет этот показатель равнялся 33%. Особенностью этого исследования явился тщательный анализ числа пациентов, которые получили свыше 90% курсовой дозы каждого из основных химиопрепаратов, включая алкилирующие вещества, алкалоиды барвинка и прокарбазин. Результаты этого анализа, приведенные в табл. 54, свидетельствуют, что толерантность к химиотерапии у больных моложе 60 лет и старше этого возраста существенно различается. Исследование составляют 1—2 первых курса алкилирующих препаратов и алкалоидов барвинка, а также все курсы прокарбазина. В группе больных старше 60 лет значительно чаще наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения и неврологические осложнения. По-видимому, у таких больных не только сама болезнь протекает более агрессивно, но и нормальные кроветворные клетки более чувствительны к воздействию химиотерапии. Более чувствительна и нервная ткань таких больных. По данным Peterson, вклад в низкую выживаемость больных пожилого возраста вносили такие факторы, как меньшая частота полной ремиссии и более короткая продолжительность полной ремиссии. Эти результаты противоречат данным De Vita и соавт. (1980), которые не смогли обнаружить каких-либо различий, связанных с возрастом, у больных, лечившихся в Национальном институте рака. Возможно, однако, что причиной отсутствия различий было преобладание среди этих больных лиц более молодого возраста.

Таблица 54. Число пациентов, получивших свыше 90% запланированной курсовой дозы препаратов [Peterson et al., 1982]



а Уровень значимости рассчитан по определению корреляции трендов между увеличением возраста пациента и снижением дозы препарата

Таким образом, при лечении пожилых больных лимфогранулематозом необходимо соблюдать большую осторожность. Если общее состояние больного вполне удовлетворительно, а болезнь носит ограниченный характер, то после тщательного объяснения больному сути терминов «обследование» и «лечение» необходимо принять все меры для точного установления стадии болезни и ее адекватного лечения. Следует помнить, что факторы, влияющие на медикаментозное лечение пожилых больных, касаются не только цитотоксической химиотерапии, но и любого другого лекарственного средства, показанного на данной стадии заболевания. Caird (1983) опубликовал превосходный обзор, посвященный этому вопросу. Фармакокинетика лекарственных средств у пожилых изменяется в связи со снижением массы тела (исключая жировую ткань), уменьшением общего объема воды, падением уровня клубочковой фильтрации и массой других факторов, нарушающих всасывание и экскрецию лекарств. Следует также помнить о возможности довольно частого несоблюдения пожилыми больными назначенного лечения, что может быть важным, но пока недостаточно документированным фактором, влияющим на эффективность пероральных препаратов. Нарушения терморегуляции и лихорадочные состояния при инфекциях могут ввести врача в заблуждение; вероятность этого особенно велика при ведении пожилых пациентов, у которых иммунологический статус и клеточные функции нарушены в результате химиотерапии.
Пожилых пациентов с далеко зашедшим заболеванием следует как можно меньше подвергать инвазивным обследованиям, ограничившись в ряде случаев биопсией костного мозга. При любом курсе терапии выживаемость больных в этой группе довольно низка — в большинстве случаев 30—40%. Стоит попробовать лечить таких больных альтернативными курсами химиотерапии с использованием прокарбазина и препаратов, щадящих стволовые клетки, например циклофосфана и этопозида.

НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА

Неходжкинская лимфома может возникать в любом возрасте. У детей это заболевание фактически всегда обладает высокой злокачественностью. Лимфомы с низкой злокачественностью начинают проявляться в ранней стадии среднего возраста, постепенно внося свой вклад в увеличение числа больных с неходжкинскими лимфомами в позднем среднем и пожилом возрасте [Elias, 1979]. В отличие от лимфогранулематоза двойной пик заболеваемости отсутствует, и, за исключением молодых больных, длительная выживаемость и излечимость не оказывают существенного влияния на уровень смертности при этом заболевании (рис. 28).



28. Общая повозрастная заболеваемость неходжкинскими лимфомами и смертность от них (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973—1977. Monograph 57 of National Cancer Institute).

Недавно Lister, Malpas (1983) проанализировали современные подходы к ведению больных с неходжкинскими лимфомами низкой злокачественности (или благоприятной гистологии) и высокой заболеваемости (или неблагоприятной гистологии). В целом I стадия неходжкинский лимфомы с благоприятной гистологией (т. е. в основном фолликулярная лимфома) хорошо поддается местной лучевой терапии. Дополнительного увеличения выживаемости при применении химиотерапии добиться практически не удается. Следует помнить, что больные с этой стадией болезни и с II стадией редко обращаются за медицинской помощью. Во II стадии фолликулярная лимфома рецидивирует быстрее, чем в I стадии, поэтому при лечении таких больных целесообразно применять химиотерапию в дополнение к локальной радиотерапии.



29. Общая выживаемость больных позднего, среднего и пожилого возраста, лечившихся в 1972—1982 гг. в больнице св. Варфоломея по поводу неходжкинской лимфомы. Выживаемость значительно ниже в группе пожилых больных.

По данным ряда исследований, при генерализованной лимфоме с благоприятной гистологией добиться полной или почти полной клинической ремиссии удается с помощью относительно консервативной терапии, применяя только алкилирующие препараты или сочетая их с винкристином и преднизолоном. Аналогичная терапия последующих рецидивов позволяет вновь добиваться ремиссии. Нет свидетельств того, что интенсивная химиотерапия вносит дополнительный вклад в увеличение выживаемости, и поэтому больным с неходжкинскими лимфомами более показана умеренно интенсивная терапия, которой не сопутствуют тяжелые побочные эффекты. На рис. 29 приведены данные о выживаемости 80 пациентов 54—64 лет и 57 пациентов старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности, находившихся на лечении в больнице св. Варфоломея в 1972—1983 гг. Средний срок выживаемости пациентов первой группы составил 5 лет, а второй — 3,5 года.

ВЛИЯНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ БОЛЕЗНИ И ТЕРАПИИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С НЕХОДЖКИНСКИЙ ЛИМФОМОЙ

Стадия болезни является важным фактором, определяющим выживаемость больных. Поэтому при сравнении выживаемости больных позднего среднего и пожилого возрастов необходимо иметь информацию об адекватности определения стадии и распространенности процесса. Из 93 пациентов 54—64 лет с лимфомой низкой злокачественности 91 был обследован полностью и 2 — не полностью. Из 80 пациентов старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности полное обследование было проведено у 70 и неполное — у 10. Таким образом, неадекватно обследована была лишь небольшая часть больных, что дает основание сравнить распределение больных позднего среднего и пожилого возраста по стадиям болезни. В возрастной группе 54—64 лет пациенты с I—II стадиями составили 21%, а в группе старше 65 лет—16%. Пациенты с III—IV стадиями заболевания в двух возрастных группах составили соответственно 79 и 84%. Таким образом, среди пациентов старше 65 лет далеко зашедшая болезнь встречалась не чаще, чем среди больных 54—64 лет, и поэтому прогноз в двух группах был примерно одинаков.
Можно было ожидать, что у больных преклонного возраста чаще будут встречаться интенкуррентные заболевания, однако частота кровотечений, инфекций, сердечной, легочной или почечной недостаточности, по данным больницы св. Варфоломея, в двух сравниваемых группах существенно не различалась.
В больнице св. Варфоломея больных с лимфомами низкой злокачественности лечат по следующей программе: 6-недельный курс хлорамбуцила в дозе 10 мг/сут и затем, после 2-недельного перерыва, 6 последовательных 2-недельных курсов хлорамбуцила в той же дозе. Если считать эту программу адекватной, а всякие отклонения от нее в сторону снижения дозы или сроков — неадекватными, то при анализе кривых выживаемости пациентов, находившихся на лечении в больнице св. Варфоломея, отчетливо видно (рис. 30 и 31), что неадекватная терапия ведет к существенному снижению выживаемости как в группе 54—-64-летних, так и в группе старше 65 лет.
Как и следовало ожидать, выживаемость пациентов с лимфомами высокой злокачественности оказалась очень низкой в обеих возрастных группах. На рис. 32 приведены данные об общей выживаемости 54 пациентов в возрасте 54—64 лет в сравнении с общей выживаемостью 22 пациентов старше 65 лет. При построении кривых выживаемости учитывали все стадии заболевания, и, как видно на рисунке, существенных различий в выживаемости пациентов двух возрастных групп не выявлено.
Влияние лечения на выживаемость пожилых больных более отчетливо видно на примере однородной группы пациентов с III—IV стадиями болезни. Они получали курсы циклофосфана, адриамицина, онковина (винкристина) и преднизолона (CHOP) или лечение по одной из модификаций этой схемы (табл. 55). В табл. 55 приведены результаты изучения зависимости выживаемости 99 больных от числа проведенных курсов химиотерапии. Число выживших указано в скобках в колонках таблицы. Из тех пациентов, которым удалось провести только 1—2 курса, выжили 2 человека, а из тех, которые получили свыше 5 курсов, 20 человек были живы ко времени написания этого раздела книги. Вместе с тем 5 или больше курсов получили 61% больных молодого возраста и только 24% пожилых пациентов. К моменту написания книги были живы 13 молодых и только 2 пожилых пациента — различие статистически высоко достоверно. Чаще всего терапевтическую программу приходилось менять в ходе лечения больных пожилого возраста, однако если сравнить число выживших среди больных моложе 54 лет (15 из 46) и среди больных старше 54 лет (14 из 54), то разница окажется очень небольшой.



30. Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на выживаемость больных 54—64 лет с неходжкинской лимфомой.



31. Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на выживаемость больных старше 65 лет с неходжкинской лимфомой.




32. Общая выживаемость пожилых больных неходжкинский лимфомой с высокой степенью злокачественности. Различия в выживаемости больных 54— 65 лет и старше 65 лет статистически недостоверны.


Таблица 55. Результаты лечения больных с неходжкинской лимфомой III—IV стадии в больнице св. Варфоломея в 1972—1983 гг.; влияние возраста на переносимость лечения и его исход



а В скобках указано число больных.
б В скобках указано число выживших.

Можно сделать вывод, что пожилые больные с неходжкинский лимфомой низкой злокачественности не нуждаются в обширном обследовании для установления стадии болезни, и что лапаротомию у таких больных проводить не следует. По возможности, необходимо проводить адекватную химиотерапию (алкилирующий препарат типа хлорбутина) в течение времени, достаточного для индукции полной или удовлетворительной частичной ремиссии. Лечение следует проводить очень осторожно в целях предотвращения токсических эффектов и слишком быстрого падения числа лейкоцитов или тромбоцитов. При неоптимальной терапии выживаемость больных вряд ли будет хорошей, однако даже если возраст пациента превышает 65 лет, можно надеяться на выживаемость порядка 3,5 лет.
У пожилых больных с лимфомой высокой злокачественности прогноз неблагоприятен. Они хуже переносят лечение, и если удается провести менее 3 курсов комбинированной химиотерапии, то больной скорее всего проживет не очень долго. Видоизменения схем лечения должны быть мотивированы, но если рекомендуемые программы удается осуществить, то результаты могут быть столь же хороши (или столь же плохи), как и у молодых пациентов с распространенной лимфомой высокой злокачественности. Плохую услугу, по-видимому, окажут больному попытки оттянуть начало лечения и использовать минимальные дозы алкилирующего препарата, т. е. примерно такие, которые применяют при лечении лимфом низкой злокачественности. Видимо, целесообразнее принять окончательное решение о переходе к паллиативной терапии, и поддерживать пожилого больного с помощью антибиотиков, переливаний крови, анальгетиков и, по необходимости, локальной радиотерапии.

Благодарность

Я глубоко признателен д-ру Н. S. Dhaliwal за передачу в мое распоряжение данных, на которых в основном базируется эта глава, а г-же К. Ash и г-же М. Faux — за предоставление этих данных. Я в особом долгу перед д-ром Saul Rosenberg, предоставившим мне информацию о проведенном в Станфорде обследовании пожилых больных лимфогранулематозом и разрешившим цитировать полученные там результаты. Я благодарен также г-же Jo Barton за терпение, проявленное ею при перепечатке рукописи.





М. Дж. Денхэм (М. J. Denham)

ГЛАВА 15
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВАМИ

ВВЕДЕНИЕ

Неблагоприятные лекарственные реакции диагностируют по клиническим проявлениям, изменениям лабораторных показателей, другим признакам лекарственной чувствительности и эффекту повторного введения, однако такая диагностика не всегда дает однозначные результаты. Связь между лекарственным препаратом и гематологическими нарушениями можно установить посредством сбора анамнеза. При опросе необходимо выяснить временную зависимость между возникновением реакции и приемом лекарства, установить, как раньше переносил больной данный препарат, какая была принята доза, определить характер возникших реакций и эффект прекращения приема препарата, уточнить, возникали ли подобные реакции у других членов семьи. К сожалению, такую информацию далеко не всегда удается получить; отчасти это объясняется тем, что больные самостоятельно принимают большое число лекарств, продающихся без рецепта. Кроме того, тот факт, что данный препарат может вызывать определенные гематологические нарушения, еще не означает, что именно он и является причиной нарушений, возникших у конкретного больного. Специфичность и надежность лабораторных методов, способных помочь при постановке диагноза, весьма вариабельны. Теоретически есть все основания рекомендовать провокационную пробу (повторное назначение) с подозреваемым препаратом, однако такой прием редко бывает приемлем с этической точки зрения.

Типы лекарственных реакций

Rawlins (1981) разделил неблагоприятные лекарственные реакции на 2 группы: в группу А вошли те реакции, которые являются следствием нормальной фармакологической активности препарата, а в группу Б — необычные реакции (табл. 56).
У пожилых чаще встречаются реакции типа А, что обусловлено возрастными нарушениями фармакокинетики и фармакодинамики, в частности выведения препарата. С годами постепенно снижаются функции почек, что имеет особое значение при приеме таких препаратов, как дигоксин и гентамицин, которые экскретируются этими органами. Функции печени с возрастом также ухудшаются, хотя и в меньшей степени, чем функции почек, что приводит к снижению эффективности метаболизма лекарств. Поэтому не удивительно, что у пожилых особенно часто возникают побочные реакции при приеме препарата в дозах, предназначенных для более молодых пациентов. С возрастом изменяется и чувствительность органов-мишеней — например увеличивается чувствительность головного мозга к специфическим препаратам. Реакции типа Б не связаны с нормальными фармакологическими свойствами лекарств и могут возникать в результате действия веществ, добавленных к препарату в процессе его производства, вследствие разрушения тех или иных компонентов во время хранения, развития иммунологических нарушений или действия генетических факторов, изменяющих чувствительность органа-мишени, например при дефиците в эритроцитах Г-6-ФД.

Таблица 56. Типы неблагоприятных лекарственных реакций

Характеристики
Тип А
Тип Б
Фармакологическое действие
Нормальное, но усиленное
Новое и необычное
Предсказуемость
Возможна
Невозможна
Зависимость от дозы
Существует
Отсутствует
Частота
Высокая
Низкая
Смертность
Низкая
Высокая


Частота неблагоприятных реакций

Неблагоприятные лекарственные реакции у пожилых встречаются чаще и протекают тяжелее [Seidl et al., 1966; Hurwitz, 1969; Bottiger et al., 1979a]. Анализируя причины 2000 случаев госпитализации в гериатрические отделения больниц Великобритании в 1975— 1976 гг., Williamson (1979) установил, что один из десяти случаев был частично или полностью обусловлен побочным действием лекарств. Как и следовало ожидать, частота случаев побочного действия возрастала с увеличением числа принимаемых лекарств. У многих больных после прекращения приема препарата (препаратов) полного восстановления нарушенных функций не наступало. Чаще всего пожилые больные принимали диуретики, анальгетики, антидепрессанты, снотворные, успокаивающие, дигоксин, соли калия и средства, улучшающие состояние крови, однако большинство побочных эффектов было связано с приемом снотворных и противоспастических средств, кортикостероидов, антидепрессантов и дигоксина.
Timoney (1978) проанализировал неблагоприятные реакции у пациентов разного возраста по данным сообщений, полученных Национальным консультативным бюро по лекарственным средствам Ирландии. Он обнаружил, что чаще всего такие реакции развивались в коже и подкожных тканях, а наиболее редко возникали гематологические нарушения, составлявшие 5% всех случаев. По данным Bottiger, Westerholm (1973), на долю гематологических нарушений приходится 10% всех лекарственных реакций. Bottiger и его коллеги (1979b) установили, что в 1966—1975 гг. частота цитопений, связанных с приемом лекарств, увеличивалась с возрастом пациентов, особенно среди лиц старше 55 лет. У женщин нарушения встречались чаще, чем у мужчин. Чаще всего лекарственные реакции вызывали сульфаниламиды, оксифенбутазон, левомицетин, метилдофа, диуретики и хинин. Лекарственные тромбоцитопении и агранулоцитоз наблюдались чаще, чем гемолитическая и апластическая анемия.
От неблагоприятных медикаментозных реакций умирают главным образом пожилые люди. Adelstein, Loy (1979), проанализировав данные 1968—1972 гг. по Великобритании, обнаружили, что общая смертность, связанная с побочным действием лекарств, снизилась, однако доля умерших от этой причины среди лиц пожилого возраста возросла. Причиной смерти было употребление таких препаратов, как антикоагулянты, кортикостероиды, бутадион и другие анальгетики, транквилизаторы и противоопухолевые препараты. По данным Службы переписи населения и обследований, лекарственные средства явились причиной 2422 случаев смерти в Великобритании в 1980 г., причем пик частоты приходился на 45—60-летних, а большинство смертельных исходов было обусловлено анальгетиками, седа-тивными, снотворными и психотропными веществами. Bottiger и его коллеги (1979а) при анализе закончившихся летальным исходом лекарственных реакций в Швеции в 1965—1975 гг. установили, что хотя частота неблагоприятных реакций в это десятилетие увеличилась, смертность оставалась весьма стабильной, а наибольшая вероятность смертельного исхода была у пациентов старше 60 лет. Женщины принимали большее число лекарств, неблагоприятные реакции у них развивались чаще, однако смертность была ниже, чем среди мужчин. Летальные исходы были связаны главным образом с антибиотиками, сульфаниламидами и анальгетиками, такими как индометацин и бутадион.
Гематологические побочные эффекты возникают реже других неблагоприятных реакций, однако вероятность летального исхода при них особенно велика. Bottiger и соавт. (1979а) установили, что побочные гематологические эффекты были причиной 40% случаев смерти, а причинами еще 16% случаев явились кровотечения, тромбозы и эмболии. При этом только 9% летальных исходов было связано с токсическим воздействием на печень и 4%— с кожными реакциями. Согласно данным 1964— 1968 гг., в Великобритании примерно 7з летальных лекарственных реакций была связана с гематологическими нарушениями [Girwood, 1971]. Исследовательский центр ВОЗ по международному мониторингу неблагоприятных лекарственных реакций сообщил, что в 1968—1972 гг. гематологические нарушения были причиной 17% случаев смерти [Timoney, 1978]. Смертность от апластической анемии и агранулоцитоза выше, чем от гемолитической анемии и тромбоцитопении.

АПЛАСТИЧЕСКИЯ АНЕМИЯ

Апластическая анемия — наиболее редкое из всех основных гематологических нарушений, вызванных лекарственными препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Частота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Bottiger et al., 1979].

Клинические проявления
Клиническая картина лекарственной апластической анемии весьма вариабельна. Обычно аплазия развивается спустя 4— 8 нед, а иногда и больше, после воздействия лекарственного препарата. Как правило, она возникает после повторного воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологических механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться внезапно в виде кровотечения или инфекции, но обычно процесс развивается постепенно, проявляясь такими симптомами анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфекция проявляется в виде токсикоза с явлениями спутанности сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но иногда она бывает настолько выраженной, что становится причиной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследовании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тромбоцитопении. Медленное развитие симптомов может затруднить получение точных анамнестических данных о приеме лекарственных препаратов; достоверные данные удается получить только примерно у 40% пациентов.

Изменения крови и костного мозга
Апластическая анемия характеризуется нормоцитарной или макроцитарной (от слабо до умеренно выраженной) картиной периферической крови, при этом обнаруживаются еще два из трех следующих признаков: число гранулоцитов падает ниже 0,5·109/л, число тромбоцитов — ниже 20·109/л, содержание ретикулоцитов составляет менее 1%. При постепенном развитии симптомов уровень гемоглобина обычно составляет менее 70 г/л. В нейтрофилах может обнаруживаться токсическая зернистость и увеличенная активность щелочной фосфатазы. В периферической крови появляются незрелые лейкоциты и нормобласты. При умеренной лейкопении снижается содержание только нейтрофилов, однако в тяжелых случаях наблюдаются лимфопения и моноцитопения. В трепанатах костного мозга в типичных случаях наряду со сниженной клеточностью выявляются очаги нормальной или повышенной клеточности. СОЭ ускорена. Исследования с 59Fe позволяют выявить снижение клиренса и оборота железа, уменьшение захвата железа костным мозгом, низкую его утилизацию и отсутствие очагов экстрамедуллярного кроветворения. При культивировании костного мозга в агаре образуется мала колоний, однако их рост не нарушен.

Лекарства, вызывающие апластическую анемию
Апластическую анемию могут вызывать самые разные препараты, но большинство случаев обусловлено относительно незначительным числом лекарств. Bottiger и соавт. (ШЖ») сообщили о значительном изменении в последнее время спектра веществ, вызывающих апластическую анемию: если в 1966— 1970 гг. в сообщениях чаще всего фигурировали оксифенбутазон, левомицетин и бутадион, то в 1971—1975 гг. — сульфаниламиды, цитостатики и диакарб. Однако Timoney (1978) установил, что бутадион и оксифенбутазон по-прежнему чаще всего фигурировали в сообщениях, направленных в Исследовательский центр ВОЗ в 1968—1975 гг.
Ниже описаны лекарственные средства, вызывающие аплазию, и в первую очередь те из них, которые обычно назначают пожилым больным.

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозозависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.
Знание об опасности этих осложнений стало причиной резкого сокращения перорального и парентерального применения левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после местного использования левомицетина в виде аэрозоля или применения его в составе глазных мазей [Rosenthal, Blackman, 1965; Abrams et al., 1980; Del Qiacco et al., 1981]. Несмотря на то что ни один из пациентов не относился к числу пожилых, эти наблюдения подчеркивают необходимость осторожного применения таких местных препаратов. Неясно, как при местном применении развивается системный эффект. Можно предположить, что он является следствием всасывания веществ через конъюнктиву или попадания его через слезный проток в желудочно-кишечный тракт.
Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

<< Предыдущая

стр. 13
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>