<< Предыдущая

стр. 5
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

бактериальные
туберкулез
бруцеллез

4. Иммунологические нарушения
антитела к КОЕ-Э
антитела к эритропоэтину

5. Идиопатическая

Повреждение микроокружения костного мозга (данные получены на экспериментальных животных)

Патогенез

Одним из главных механизмов развития анемии является, по-видимому, нарушение утилизации железа для его дальнейшего включения в гемоглобин. Исследования кинетики железа показывают, что лечение пероральными или парентеральными препаратами железа приводит к пополнению запасов железа, которые утилизируются только при соответствующем лечении болезней, обусловивших развитие анемии. Уменьшение утилизации, по всей видимости, происходит в результате нарушения поступления железа, находящегося в ретикулоэндотелиальной системе, в созревающие эритробласты костного мозга. Нарушение метаболизма железа проявляется снижением сывороточного уровня железа, содержания трансферрина, уменьшением насыщения трансферрина железом, несмотря на то, что костномозговые запасы железа в действительности увеличены. Это в свою очередь приводит к увеличению уровня сывороточного ферритина, если только, конечно, нет сопутствующего железодефицитного состояния [Zucker et al., 1976; Lipshitz et al., 1974; Walsh, Frederickson, 1977; Birgegard et al., 1978]. Имеются данные как об увеличении синтеза ферритина в печени и селезенке, так и об усиленной задержке в этих органах железа, выделяющегося из разрушающихся эритроцитов [Herschko et al., 1974; Torrence et al., 1978; Fillet et al., 1974]. К другим механизмам, участвующим в развитии анемии, относятся укорочение времени жизни эритроцитов и сниженная продукция эритропоэтина. Укорочение времени жизни эритроцитов связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и соответствующего усиления фагоцитоза, что проявляется слабым гемолизом. Такой гемолиз в норме легко компенсируется обычной активностью костного мозга, однако выработка эритропоэтина, по-видимому, не соответствует анемии, а содержание эритропоэтина в сыворотке крови и моче ниже тех уровней, которые можно было бы ожидать, исходя из выраженности анемии [Wallner et al., 1977].

Клинические проявления

В клинической картине преобладают признаки основного заболевания, но иногда ярко проявляются и симптомы анемии.
При анализе крови выявляется нормоцитарная нормохромная анемия, однако временами она может быть слегка гипохромной. Содержание железа в плазме и общая железосвязы-вающая способность плазмы снижены. Уровень трансферрина снижен в меньшей степени, чем уровень железа плазмы, так что степень насыщения падает ниже 30%, но не бывает меньше 15—¦ 16%, как при железодефицитном состоянии. При исследовании окрашенных на железо мазков костного мозга обнаруживается увеличение отложений железа и снижение числа костномозговых сидеробластов. Увеличивается также содержание меди в плазме крови и свободного протопорфирина в эритроцитах, однако эти показатели при рутинном обследовании не определяют. Изменения костного мозга описаны выше и не имеют диагностического значения.

Лечение

Лечить необходимо первичное заболевание. Терапия препаратами железа бесполезна, а вводимое парентерально железо лишь пополняет перегруженную ретикулоэндотелиальную систему. В некоторых случаях кортикостероиды, по-видимому, вызывают высвобождение железа из ретикулоэндотелиальных клеток, однако многим больным эти препараты противопоказаны. Cart-wright, Lee (1971) считали, что было бы интересно лечить таких больных длительными вливаниями насыщенного трансферрина и эритропоэтина, которые, как они полагали, должны восстановить нормальный в качественном и количественном отношениях эритропоэз.

Злокачественные новообразования

Анемия выявляется у многих больных со злокачественными новообразованиями. Такая анемия может сопутствовать любым формам злокачественных новообразований, включая лимфому. В некоторых случаях этот вид анемии маскируется анемизацией, вызванной другими причинами, такими как кровопотеря, гемолиз или дефицит фолиевой кислоты, но зачастую она выявляется отчетливо и может быть обнаружена даже тогда, когда локализация и природа опухоли неизвестны. При диссеминации опухоли могут возникать другие типы анемии, например микроангиопатическая гемолитическая анемия или лейкоэритробластическая анемия. Изредка может развиваться фиброз костного мозга, например при лимфогранулематозе. Клинические признаки соответствуют основному опухолевому процессу, но при исследовании крови и костного мозга выявляются черты развившейся анемии. Боли в костях часто ассоциированы с увеличенным содержанием щелочной фосфатазы, а при некоторых опухолях, таких как рак предстательной железы, могут обнаруживаться специфические маркеры типа увеличения содержания тартрат-резистентной кислой фосфатазы. В мазках или пунктатах костного мозга следует искать раковые клетки, однако даже в случае обнаружения таких клеток определить, из какой ткани они происходят, часто бывает трудно.
Иные типы анемии, связанные со злокачественным ростом, например сидеробластная и мегалобластная анемии, рассматриваются в других разделах.

Инфекции

Почти все бактериальные инфекции, как острые, так и хронические, осложняются анемией различной степени, такая анемия относится к нормохромному нормоцитарному типу. При некоторых инфекциях, например вызванных Clostridium welchi, может встречаться гемолитическая анемия, но это происходит сравнительно редко. При острых инфекциях анемии сопутствуют нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, о чем свидетельствует увеличение в периферической крови числа нейтрофилов, а иногда метамиелоцитов или миелоцитов. Иногда нейтрофильная реакция неадекватна, и в таких случаях необходимо установить обусловившую эту реакцию причину. Такой причиной может служить гематологическое заболевание или какая-то другая ослабляющая организм болезнь, например алкоголизм. Гораздо реже у таких больных наблюдается истинная нейтропения.
Для хронических бактериальных инфекций характерно резкое увеличение СОЭ, и поэтому больных с высокой СОЭ и слабо-выраженной анемией необходимо тщательно обследовать с целью выявления хронических инфекций, например пиелонефрита, бруцеллеза или туберкулеза. При туберкулезе выраженность анемии строго соответствует тяжести основного заболевания, и поэтому правильное лечение обычно устраняет и анемию. Отсутствие эффекта после адекватной терапии заставляет заподозрить другое скрытое основное заболевание, например мегалобластную анемию. Гораздо более редкой причиной анемии рассматриваемого типа являются спирохетозы, при которых обычно наблюдаются полиморфноядерный лейкоцитоз и иногда — эозинофилия. Изредка обнаруживаются внутрисосудистый гемолиз и тромбоцитопения.
Крайне редкой причиной анемии являются вирусные инфекции. Исключение, по-видимому, составляет вирусный гепатит, который может сопровождаться гемолитический или апластиче-ской анемией. Обсуждение протозойных инвазий выходит за рамки этой книги.

Ревматоидный артрит

У многих больных ревматоидным артритом уровень гемоглобина составляет примерно 110 г/л (женщины) и 126 г/л (мужчины) [Bennett, 1977]; согласно оценкам, около 50% больных ревматоидным артритом страдают анемией. Число эритроцитов уменьшено в соответствии с уровнем гемоглобина, но ССГЭ снижено лишь незначительно, a MCV снижен или остается в пределах нормы. Изредка такой картине сопутствует дефицит железа, лучшим способом диагностики которого является измерение сывороточного уровня ферритина [Bentley, Williams, 1974]. Существует предположение, что у больных ревматоидным артритом нарушен метаболизм железа и что это проявляется задержкой в ретикулоэндотелиальной системе эндогенного железа, высвобождающегося из отживших свой срок эритроцитов. Высвобождения такого железа из ретикулоэндотелиальной системы можно добиться посредством терапии кортикостероидами [Owen,. Lawson, 1966]. Однако другие авторы не смогли подтвердить это наблюдение [Williams et al., 1974]. Увеличенные запасы железа были выявлены в селезенке, печени и лимфатических узлах, но наиболее интересной находкой оказалось обнаружение высоких концентраций ферритина в синовиальных тканях [Bennet et al., 1974].
У больных ревматоидным артритом дефицит эритропоэтина не установлен, но тем не менее увеличение его уровня не соответствует выраженности анемии [Ward et al., 1969]. Для полноты изложения следует отметить, что у таких больных повышена частота мегалобластной анемии. Обычно она обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, вызванным увеличенной потребностью в фолатах и нарушенным питанием. Для коррекции достаточно назначить фолиевую кислоту. Дефицит витамина В12 встречается гораздо реже, и в случае его обнаружения следует заподозрить пернициозную анемию [Chanarin, 1979].
У некоторых больных может развиться истинное железодефицитное состояние, например в результате приема салицилатов. Таких больных рекомендуется лечить пероральными препаратами железа, особенно при падении уровня сывороточного ферритина, однако не следует назначать эти препараты всем больным без исключения. С другой стороны, парентеральное введение препаратов железа существенно увеличивает уровень гемоглобина у подавляющего большинства больных [Richmond et al., 1958]. Корригирующая доза составляет примерно 2—3 г железа при внутримышечном введении. Такая доза, вероятно, помогает преодолеть авидность ретикулоэндотелиальной системы в отношении железа.
Эффективное лечение основного заболевания сопровождается быстрым увеличением уровня гемоглобина. В этом отношении кортикостероиды часто дают очень хороший эффект, который, в частности, может проявляться уменьшением активности ретикулоэндотелиальной системы и последующим высвобождением секвестрированного железа. Благодаря этому большие количества железа утилизируются эритроцитами и увеличиваются запасы железа в костном мозге.

Синдром Фелти

Фелти в 1924 г. первым описал синдром, который позже был назван его именем [Felty, 1924]. Описанные Фелти клинические признаки включают лейкопению, пигментацию открытых участков кожи и лимфоаденопатию в сочетании со спленомегалией и ревматоидным артритом. Между размерами селезенки и выраженностью лейкопении, по-видимому, нет прямой корреляции, причем у большинства больных ревматоидным артритом наблюдается некоторое увеличение селезенки, которое может быть и не распознано клинически. Лейкопения является результатом снижения числа как нейтрофилов, так и лимфоцитов. Число тромбоцитов также может уменьшаться, но редко падает ниже 100·109/л. Часто возникают бактериальные инфекции, которые могут протекать тяжело, причем они встречаются не только у больных с выраженной спленомегалией.
Этот синдром, на первый взгляд, напоминает гиперспленизм, но при нем отсутствуют признаки гемолитической анемии, а причина спленомегалии неизвестна. Он не связан с гиперплазией костного мозга, наблюдающейся при истинном гиперспленизме, и в большинстве случаев отмечается некоторая задержка созревания клеток гранулоцитарного ряда. Возможной причиной лейкопении может быть повышение активности селезенки, которое, вероятно, связано с присутствием антител к лейкоцитам. Имеются данные о сниженном образовании гранулоцитарных колоний клетками костного мозга [Greenberg, Schrier, 1973; Abdou et al., 1978]. О вкладе иммунологических механизмов в развитие лейкопении свидетельствует наличие у многих больных противоядерных антител, высоких уровней ревматоидного фактора и иммуноглобулинов.
Иногда прибегают к спленэктомии, но она показана только тогда, когда лейкопении сопутствуют тяжелые рецидивирующие инфекции. Нет убедительных свидетельств того, что операция уменьшает частоту или тяжесть инфекций, но в 60% случаев число лейкоцитов возрастает [Barnes et al., 1971; Seinknicht et al., 1977]. Изредка показанием к спленэктомии может служить тромбоцитопения.
Лечение стероидными гормонами в высоких дозах, например 50 или 60 мг преднизолона в сутки, также нормализует число лейкоцитов. Однако при снижении дозы препарата до безопасного поддерживающего уровня число лейкоцитов, как правило, вновь падает. Небольшого увеличения числа лейкоцитов можно достичь путем введения препаратов лития [Gupta et al., 1975], однако этот прирост неустойчив и редко сохраняется после отмены препарата.

Системная красная волчанка (СКВ)

СКВ — коллагеноз, при котором тяжелые расстройства иммунной системы приводят к нарушению многих других систем организма. Примерно у 75% больных СКВ возникает анемия [Harvey et al., 1954; Dubois, Tufanelli, 1964; Budman, Steinberg, 1977], которая может быть связана с аутоиммунной гемолитической анемией и с позитивной пробой Кумбса или с кровопотерей, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также с тромбоцитопенией. Лечение заключается в применении кортикостероидов или других иммунодепрессантов.

Ревматическая полимиалгия — височный артериит

У больных, страдающих этим синдромом, наблюдается увеличение СОЭ, нормохромная нормоцитарная анемия и такие симптомы, как потеря массы тела, потливость по ночам, лихорадка и, при височном артериите, головные боли в височных областях, которым иногда сопутствует потеря зрения. Такие симптомы могут вызывать подозрение на наличие тяжелого основного заболевания типа диссеминированной злокачественной опухоли, для исключения которого необходимо провести тщательное обследование. Ревматическая полимиалгия хорошо поддается лечению малыми дозами преднизолона (5—10 мг в сутки), но при височном артериите дозу иногда приходится увеличивать до 60—100 мг в сутки. Диагноз височного артериита может быть подтвержден посредством биопсии височной артерии, но лечение не следует откладывать из-за риска развития слепоты. У некоторых пожилых больных обнаруживаются нормохромная нормоцитарная анемия и увеличение СОЭ, причину которых не удается установить. В таких случаях следует заподозрить ревматическую полимиалгию, поскольку упомянутая клиническая картина может быть вариантом течения этого заболевания. Подтверждением диагноза может служить выраженный эффект малых доз преднизолона.

Склеродермия

Примерно у трети больных развивается нормоцитарная нормохромная анемия, которая, однако, может осложниться дефицитом железа из-за кровоточащих телеангиэктазий или очень редко — гемолитической анемией [Fundenberg, Wintrobe, 1955; Holt, Wright, 1967].

Анкилозирующий спондилит

Анемия обнаруживается примерно у четверти таких больных и характеризуется легким течением [Polley, Slocumb, 1947]. Ранее проведенная радиотерапия может вызывать некоторую гипоплазию костного мозга и десятикратно увеличить риск развития лейкоза в последующие годы.

Дерматомиозит и болезнь Рейтера

При этих заболеваниях нет специфических гематологических, нарушений; в очень редких случаях обнаруживаются нормохромная анемия и увеличенная СОЭ.

Хронические болезни печени

Гематологические изменения при остром заболевании печени будут рассмотрены ниже. Они в основном представлены гемолитической или гипопластической анемиями.
Много лет назад Wintrobe (1936), изучая частоту различных типов анемии при хроническом заболевании печени, обнаружил признаки макроцитоза у 32,6% больных, нормоцитоза — у 30,3%, отсутствие анемии — у 22,7% и микроцитарную анемию—-У 14,4%.
Макроцитарная анемия может быть обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, сопутствующим алкоголизмом или даже одновременно существующей пернициозной анемией, но обычно не связана с дефицитом какого-либо витамина; источником макроцитов являются костномозговые макронормобласты. Макроциты гораздо более однородны по форме, чем аналогичные клетки при мегалобластной анемии сходной тяжести. Объем этих макроцитов ненамного увеличен по сравнению с нормой, но они тоньше и имеют больший, чем у нормальных эритроцитов, диаметр. Такие клетки известны как лептоциты [Binghan, 1961; Werre et al., 1970] и бывают двух типов, один из которых представлен мишеневидными клетками. Мишеневидность обусловлена влиянием сывороточных факторов — нормальные клетки, введенные в кровеносное русло больных с циркулирующими лептоцитами, захватывают избыточное количество холестерина и приобретают соответствующие лептоцитам свойства, включая резистентность к солевым растворам. Такие изменения характерны для тяжелых гепатоцеллюлярных поражений, при которых некоторые клетки приобретают вид акантоцитов, наблюдаемых при a—b-липопротеинемии. Присутствие таких клеток прогностически неблагоприятно, и те больные, у которых они обнаружены, обычно умирают в течение 1—2 мес.
Очень часто, особенно если она сопутствует хроническому гепатиту или циррозу, анемия носит умеренный характер — уровень гемоглобина редко падает ниже 100 г/л. В таких неослож-ненных случаях эритроциты нормоцитарны и нормохромны.
Если эритроциты в периферической крови нормоцитарны или слегка макроцитарны, то в костном мозге обнаруживают явления гипоплазии, а эритробласты становятся макронормобластическими [Nunally, Levine, 1961]. У макронормобластов большое ядро, сеть хроматина более открытая и содержит блоки или клинья хроматина, а не плотные «кляксы» ядер, как у наиболее поздних нормобластов. Встречаются гигантские метамиелоциты, но иногда обнаруживается картина плазмоцитоза. Мегалобластные изменения наблюдаются только при дефиците фолиевой кислоты.
Иногда как в крови, так и в костном мозге выявляются изменения, характерные для истинного дефицита железа. Они возникают в результате кровопотери, например кровотечения из варикозных вен пищевода, которое может осложняться геморрагическим диатезом как следствием заболевания печени.
При анемии, сопутствующей заболеванию печени, время жизни эритроцитов укорочено [Chaplin, Mollison, 1953; Cooksley et al., 1973]. Эритроциты таких больных живут меньше и будучи перелиты здоровым реципиентам; эритроциты здоровых лиц, перелитые больным с заболеванием печени, становятся коротко-живущими. Это свидетельствует, очевидно, о существовании внутри- и внеклеточного гемолитического фактора. Роль селезенки неясна, и не существует прямой корреляции между величиной последней и выраженностью гемолиза [Cooksley et al., 1973]. Спленэктомия лишь изредка улучшает состояние больных и не приводит к увеличению жизни эритроцитов. Было высказано предположение, что эритроциты повреждаются при прохождении через печень [Dacie, 1967], но Cooksley и соавт. (1973) пришли к заключению, что пассаж эритроцитов через печень не является первопричиной гемолиза и что в этом органе осуществляется только фагоцитоз уже измененных клеток. Исследования кинетики железа показали, что костный мозг не способен обычным путем компенсировать увеличенное разрушение эритроцитов. Эритропоэз действительно усиливается, но не в такой степени, чтобы предотвратить развитие умеренно выраженной анемии. Свидетельства неэффективности эритропоэза отсутствуют [Kimber et al., 1965].
Продолжительность жизни эритроцитов может быть снижена и при остром заболевании печени, но, за исключением уже упоминавшейся редко встречающейся аплазии, любое укорочение времени жизни эритроцитов надежно компенсируется, и поэтому анемия развивается редко.
Иногда тяжелая гемолитическая анемия может возникать у больных с хроническим заболеванием печени во время обострений. Одно из таких заболеваний, синдром Циве, было впервые описано в 1958 г. Оно возникает после однократного приема дозы алкоголя и проявляется в виде тяжелой гемолитической анемии, следующей за гиперлипидемией и гиперхолестеринемией. Синдром обычно сопровождается слабостью, рвотой, лихорадкой, а также болью в надчревной области или в нижних отделах грудной клетки. Тяжелая гемолитическая анемия может возникать на фоне атаки острого вирусного гепатита или развиваться вслед за Кумбс-позитивной гемолитической анемией, сопровождающей хронический активный гепатит.
Следует помнить, что прием большого количества алкоголя может приводить к мегалобластным или сидеробластным изменениям, которые будут накладываться на проявления анемии, характерные для хронического заболевания печени.

НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭРИТРОПОЭТИНА

Хроническая почечная недостаточность

Все больные с хронической почечной недостаточностью в той или иной степени страдают анемией fAnagnostou, Fried, 1979]. Тяжесть анемии примерно соответствует степени почечной недостаточности, хотя бывают и исключения. Например, при поликистозе почек выраженность анемии меньше, а при гемолитико-уремическом синдроме и микроангиопатической гемолитической анемии больше, чем можно было бы ожидать, исходя из тяжести почечной недостаточности.

Этиология

Анемия, по-видимому, вызвана целым рядом факторов;, она характеризуется снижением времени жизни эритроцитов [Brain, 1979], степень которого, по всей видимости, соответствует выраженности уремии, нарушением эритропоэза и гемодилюцией. При повышении в крови содержания мочевины в эритроцитах возникают метаболические изменения, которые носят обратимый характер.
Реакция костного мозга соответствует выраженности анемии, что в свою очередь обусловлено, по-видимому, неадекватно низким уровнем эритропоэтина, в продукции которого почки играют важнейшую роль. Вместе с тем трудно быть уверенным в достоверности данных о низком уровне эритропоэтина, поскольку чувствительность современных методов его определения в плазме неудовлетворительна. Кроме того, показано, что при хронической почечной недостаточности в эритроцитах увеличивается содержание 2,3-ФДГ и повышается величина внутриклеточного рН. Эти изменения снижают сродство эритроцитов к кислороду и увеличивают захват последнего тканями, благодаря чему снижается потребность в большей секреции эритропоэтина. Показано, что уремическая сыворотка способна уменьшать поглощение железа эритроцитами in vitro.
Эффект гемодилюции всегда вариабелен, но несомненно, что у некоторых больных из-за наличия гемодилюции анемия кажется более тяжелой, чем она есть на самом деле. У других больных дополнительным фактором является кровопотеря, которая чаще всего происходит в желудочно-кишечном тракте вследствие эрозивного или язвенного поражения слизистой оболочки желудка. Кровопотеря может происходить также в результате нарушения свертываемости крови.

Клинические проявления

Анемия является нормоцитарной и нормохромной, но изредка встречаются эритроциты в виде точильного камня. Их появление обусловлено изменениями липидов клеточной мембраны,-Из других патологических форм обнаруживают пойкилоциты, треугольные и шлемовидные клетки. При желудочно-кишечных, кровотечениях могут появляться гипохромные эритроциты. Морфология лейкоцитов и тромбоцитов не изменена, а число ретикулоцитов весьма вариабельно и может быть сниженным, нормальным или повышенным. Может встречаться микроангиопатическая гемолитическая анемия, но ее обсуждение выходит за рамки настоящей главы, и это заболевание в дальнейшем не будет рассматриваться.
Изменения костного мозга сравнительно невелики. Ожидаемое усиление эритропоэтической активности отсутствует, а у некоторых больных эритропоэз даже снижен.

Лечение

Основу терапии составляет лечение хронической почечной недостаточности. Специфического лечения нет, за исключением длительного введения эритропоэтина, но этот препарат относится к числу остродефицитных. Доказано, что другие препараты, включая андрогенные стероиды и кобальт, неэффективны. Переливания крови обычно не требуется, но оно в любом случае должно быть минимальным из-за опасности подавления эритропоэтической активности костного мозга больного и перегрузки организма железом. К другим факторам риска, связанным с переливанием крови, относится сывороточный гепатит.


ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ

Гипотиреоз

Слабовыраженной анемией могут страдать до 50% больных: гипотиреозом IHorton et al., 1976].

Этиология

Сообщалось, что при гипотиреозе уменьшается общая масса эритроцитов fMuldowney et al., 1957], но эти изменения могут до определенной степени маскироваться параллельным снижением объема плазмы. Как исследование костного мозга, так и изучение кинетики железа свидетельствуют об угнетении эритропоэза, которое, вероятно, обусловлено сниженным потреблением тканями кислорода [Fisher, Gross, 1977] и уменьшением метаболической активности. Считается, что в результате непрямого действия этих факторов на секрецию эритропоэтина его уровень падает '[Hollander et al., 1967; Dass et al., 1975; Fisher, Gross, 1977]; тироксин, по-видимому, не стимулирует эритропоэз '[Fisher et al., 1964]. Однако, как уже упоминалось, трудно настаивать на этих утверждениях, поскольку невозможно определить уровень эритропоэтина в нормальной плазме и, следовательно, подтвердить падение его уровня. Кроме того, есть основания предполагать, что гормон щитовидной железы оказывает прямой стимулирующий эффект на рост эритропоэтинзависимых эритроидных колоний [Adamson et al., 1978].

Клинические проявления

Анемия протекает мягко, MCV часто увеличен, а в мазке крови изредка обнаруживаются сморщенные эритроциты неправильной формы [Wardrop, Hutchinson, 1969]. В костном мозге выявляются признаки эритроидной гипоплазии, а исследования кинетики железа указывают, что его клиренс из плазмы и утилизация в ходе созревания эритроцитов уменьшены. У больных гипотиреозом часто имеют место атрофический гастрит и связанный с ним дефицит железа или витамина Bi2, из-за чего клиническая картина может видоизменяться. Мы не будем здесь обсуждать эти особенности, но о возможности их возникновения при гипотиреозе следует помнить.

Лечение

Лечение тироксином приводит к медленной, но неуклонной нормализации всех параметров, однако сопутствующий дефицит железа или витамина Bi2 требуют соответствующей заместительной терапии.

Болезнь Аддисона

Анемия при болезни Аддисона была впервые описана самим Аддисоном в 1849 г. Анемия умеренно выражена, нормоцитарного нормохромного типа. Другие изменения в периферической крови включают лейкопению с относительным лимфоцитозом и эозинофилией. Болезни Аддисона может сопутствовать пернициозная анемия [Irvine et al., 1965], и в этом случае анемия может быть макроцитарной с мегалобластными изменениями в костном мозге. При этом часто обнаруживаются органоспецифические антитела как к тканям надпочечников, так и к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка [Irvine et al., 1965; Gaudie et al., 1966]. Уровень сывороточного железа нормален, но утилизация железа эритроцитами слегка снижена. Объем плазмы также снижен, что маскирует выраженность анемии.
Механизм развития анемии неясен, но адреналэктомия всегда приводит к гипоплазии эритроцитарных предшественников в костном мозге [Gordon et al., 1951]. По-видимому, кортизол опосредованно влияет на скорость эритропоэза, поскольку введение этого вещества вызывает увеличение потребления кислорода и-последующую стимуляцию выработки эритропоэтина [Peschle-et al., 1975].
Лечение адренокортикостероидами приводит к постепенной коррекции анемии.

Гипопитуитаризм

У больных гипопитуитаризмом часто наблюдается умеренная нормохромная анемия ;[Sheenan, 1939; Summers, 1952], которая1 может быть одним из ведущих проявлений болезни. Как и при болезни Аддисона, часто обнаруживается лейкопения со слабо выраженной эозинофилией. Механизм развития анемии сходен с описанием при гипотиреозе (см. выше); не исключено также, что гормон роста обладает эритропоэтический эффектом, не связанным с потреблением кислорода [Bozzini et al., 1970].
Диагноз может быть поставлен клинически на основании других симптомов, таких как облысение и депигментация. Заместительная гормональная терапия эффективно устраняет анемию.




К- Г. Джири (С. G. Geary)

ГЛАВА 6
ЦИТОПЕНИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГО МОЗГА. ГИПЕРСПЛЕНИЗМ

ВВЕДЕНИЕ

Цитопении, затрагивающие одну или несколько из основных линий кроветворных клеток, сравнительно часто обнаруживаются у пожилых пациентов и могут быть обусловлены многими причинами — как внутренними, так и внешними по отношению к костному мозгу (табл. 15). Описанию цитопений, вызванных иммунологической деструкцией клеток в периферической крови, посвящена глава 15. Следует, однако, помнить о том, что факторы, вызывающие цитопению главным образом вследствие разрушения клеток в крови, могут иногда повреждать кроветворные и клетки-предшественники в костном мозге.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОСТНОГО МОЗГА

Сегодня этот термин широко употребляется для описания внутренних функциональных нарушений костного мозга независимо от клеточности последнего и охватывает как количественные, так и качественные аномалии. Строго говоря, этот термин должен распространяться и на такие обратимые причины панцитопении, как мегалобластная анемия, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике панцитопений. Термин «апластическая анемия» (АА) лучше всего оставить для описания случаев простой жировой атрофии кроветворной ткани, не связанной с инфильтрацией или фиброзом костного мозга (хотя у людей пожилого возраста изменения, относящиеся к последней категории, встречаются гораздо чаще).
Тем не менее при панцитопении, обусловленной хронической костномозговой недостаточностью, может иметь место нормальная или повышенная клеточность костного мозга («диспластическая анемия»), и такие случаи наиболее часто встречаются у пожилых. Даже у больных панцитопенией с преимущественно гипоцеллюлярным костным мозгом в последнем можно обнаружить островки активного кроветворения («горячие точки»),

Таблица 15. Причины панцитопении у пожилых лиц

Инфильтрация костного мозга
острый лейкоз
олигобластный лейкоз и предлейкоз («миелодиспластические синдромы»)
карциноматоз
миелома, лимфома а, волосатоклеточный лейкоз а
миелофиброз, остеомиелосклероз, миелоидная метаплазия
Гиперспленизм
портальная гипертензия, тромбоз селезеночных вен и т. п. (застойная спленомегалия)
синдром Фелти а
лимфома а, лейкоз
хронические инфекции: малярия, кала-азар, туберкулез, саркоидоз
тропическая и нетропическая идиопатическая спленомегалия, «первичная селезеночная панцитопения»
Иммунные цитопении а
системная красная волчанка, диффузный эозинофильный фасцит и т. п, лекарственные реакции
Костномозговые аплазии и дисплазии
апластическая анемия
пароксизмальная ночная гемоглобинурия
рефрактерные дизэритропоэтические анемии
Метаболические, эндокринные и инфекционные причины
мегалобластная анемия (недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты)
нарушение питания, алкоголизм
септицемия (часто с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови)
милиарный туберкулез, бруцеллез, саркоидоз
гипопитуитаризм, гипотиреоз

а При некоторых болезнях панцитопения может развиваться вследствие действия нескольких механизмов: например, при синдроме Фелти в дополнение к гиперспленизму могут обнаруживаться гуморальные антитела к определенным клеткам крови.

При этой болезни выявлена также сниженная продукция гранулоцитов в костном мозге.. Лимфомы инфильтрируют костный мозг, они могут также вызывать вторичный гиперспленизм. и некоторые клиницисты убеждены, что не существует резкого1 отличия между подобными случаями и панцитопений у больных с гиперплазированным костным мозгом. Однако течение заболеваний последней группы отличается от течения истинной аплазии: например, при гиперплазии более вероятен конечный переход в лейкоз. Недостаточность костного мозга, вызванная действием лекарств, характеризуется скорее сниженной, чем повышенной клеточностью костного мозга.

АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

В Европе частота АА составляет примерно 6—13 случаев на 1 млн населения в год, но в Азии и Южной Америке этот показатель существенно выше [Bottiger, 1979; Aoki et al., 1980]: По данным одной из парижских клиник, частота АА в 60-е годы составляла 0,9—2,4 на 1000 госпитализированных больных [Bernard, Najean, 1965]; по-видимому, частота этой болезни медленно возрастает. Согласно данному выше определению, АА — гематологический синдром, обусловленный большим числом различных причин, причем все они приводят к снижению числа стволовых кроветворных клеток, а кардинальными морфологическими последствиями действия указанных причин являются панцитопения в крови и жировая атрофия костномозговой ткани. Функциональными свидетельствами сниженной пролиферации клеток костного мозга в большинстве случаев являются ретикулоцитопения, замедленный клиренс железа плазмы и сниженное включение железа в эритроциты.
С точки зрения патофизиологии, апластическая анемия — группа заболеваний, а не нозологическая единица. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о резком снижении в костном мозге численности популяции нормальных стволовых клеток, приводящем к дефициту созревающей («транзиторной») клеточной популяции. При культивировании костного мозга таких больных обнаруживается, что его способность образовывать гранулоцитарные и эритроидные колонии (КОЕ-ГМ и БОЕ-Э) значительно снижена (см. главу 2).
Однако данные опытов на животных свидетельствуют, что мыши могут длительно жить при снижении численности популяции стволовых клеток до 1 % от нормального уровня [Morley et al., 1975]. Возможно, в некотрых случаях нарушается также пролиферация или созревание стволовых клеток и их наиболее ранних потомков [Schofield, 1979]. В костном мозге больных АА наблюдаются отчетливые морфологические признаки аномального остаточного кроветворения.
Другая возможность заключается в том, что поврежденное стромальное окружение («окружение, индуцирующее кроветворение») теряет способность поддерживать нормальное кроветворение. Известно, что рентгеновское облучение повреждает синусоидальные сосуды костного мозга, а также стволовые кроветворные клетки; было высказано предположение, что такие же эффекты могут быть вызваны аутоиммунными процессами. Тот факт, что трансплантация костного мозга излечивает значительный процент более молодых больных АА, необязательно доказывает, что ведущим нарушением является простой дефицит стволовых клеток, поскольку с трансплантатом переносятся сосудистые и другие стромальные клетки, например макрофаги и жировые клетки.
Следует отметить, что теоретически этиологический фактор, действующий на клетки более поздней стадии дифференцировки, чем стволовые, тоже мог бы вызывать АА, но для этого он должен поражать одновременно все основные классы клеток. Однако действие такого фактора должно быть длительным, в противном случае нормальные стволовые клетки легко и быстро компенсировали бы дефицит. На практике повреждение транзиторных клеток костного мозга скорее всего приведет к изолированной цитопении типа эритроидной аплазии.

Этиология

Сведения об этиологии АА суммированы в табл. 16. Тонкие клеточные механизмы развития АА недостаточно ясны, но эпидемиологические исследования указывают, что многие случаи этого заболевания у пожилых людей связаны с воздействием средовых факторов. Ранние сообщения о том, что 50 % случаев АА являются идиопатическими, скорее всего преувеличены. Выявлены врожденные нарушения костного мозга (например, анемия Фанкони), которые могут клинически не проявляться вплоть до раннего периода взрослой жизни индивидуума, однако такие нарушения составляют лишь небольшую часть всех случаев. Мало данных и в пользу того, что АА является результатом постепенного старения неповрежденных стволовых клеток («истощение стволовых клеток»). Тем не менее АА сравнительно часто встречается у пожилых. По данным одного исследования, выполненного в Европе, 80 % случаев АА было диагностировано у лиц старше 50 лет [Bottiger, 1979], что, возможно, отражает более частое употребление лекарств в этом возрасте. Возрастное распределение случаев АА на Дальнем Востоке имеет другой характер.

Таблица 16. Этиология апластической анемии



В широком смысле существует три типа поражения костного мозга, вызванного лекарствами и химическими веществами: дозозависимый эффект, идиосинкратический эффект и провоцирование патологического иммунного ответа (гиперчувствительность). Последние два механизма скорее всего генетически' детерминированы. Идиосинкратические механизмы предполагают нарушения клеток-мишеней или метаболизма лекарства; в результате клетки костного мозга становятся необычно чувствительными к токсичному веществу. Такие идиосинкратические реакции возникают неожиданно, однако увеличение дозы часто приводит к более выраженным эффектам. С другой стороны, при иммунологических реакциях взаимосвязь дозы и времени неустойчива: повреждение костного мозга обычно возникает после повторного или последующих приемов лекарства [Benestad, 1979].

АА, вызванная физическими и химическими факторами

Некоторые физические и химические факторы при воздействии в достаточно высоких дозах вызывают апластическую анемию практически у любого индивидуума. Типичными примерами таких факторов являются рентгеновское облучение и алкилирующие вещества типа азотистого иприта. В опытах на животных показан дозозависимый миелотоксический эффект бензола. У человека большие дозы бензола вызывают разнообразные отклонения со стороны крови и костного мозга, кульминацией которых часто является аплазия или даже лейкоз. У некоторых индивидуумов может развиваться идиосинкразия к малым дозам бензола и, возможно, других органических растворителей, особенно при их повторном воздействии [Saita, 1973]. На долю таких предсказуемых, в основном дозозависимых эффектов, известных миелодепрессивных веществ приходится лишь небольшое число случаев хронической апластической анемии. Дело в том, что после их воздействия, за исключением массивного, выживает достаточное количество стволовых клеток, способных через несколько дней или недель восстановить нормальное кроветворение. Однако такие индивидуумы в ряде случаев становятся необычно чувствительными к последующим воздействиям рентгеновских лучей или цитотоксичных препаратов; это особенно относится к лицам пожилого возраста. Одним из последствий воздействия таких факторов является также увеличенный риск заболевания лейкозом.

АА вследствие идиосинкразии к лекарствам

Многие случаи АА, встречающиеся сегодня в клинической практике, к сожалению, относятся к категории ятрогенных заболеваний. Повреждение костного мозга развивается вследствие необычной реакции на лекарственный препарат, который для большинства людей безвреден или обладает очень слабым миелодепрессивным действием. Типичным примером является левомицетин, который у большинства людей вызывает обратимую ретикулоцитопению и токсические изменения эритробластов, а у очень небольшого числа — опустошительную апластическую анемию. Реакции подобного типа непредсказуемы и могут возникать после воздействия небольших доз лекарства, например при употреблении левомицетина в виде глазных капель [Fraunfel-den et al., 1982]. В первом случае эффект аналогичен действию антибиотика на бактерии и состоит в обратимой ингибиции синтеза белка митохондриями. Однако во втором случае возникают .необратимые изменения стволовых кроветворных клеток, приводящие к дефектам репликации и созревания [Yunis, 1973]. Считается, что многие другие широко применяемые препараты изредка вызывают АА, но большинство случаев приходится на долю относительно малочисленной группы веществ.
Конечно, значение того или иного препарата, как причины АА, определяется не только частотой, с которой он вызывает повреждения костного мозга (по расчетам, эта частота для левомицетина составляет 1 : 30 000, а для бутадиона — не более 1:100 000), но и распространенностью его применения населением. Например, из-за потенциальной опасности побочного эффекта вместо левомицетина стараются, по возможности, применять другие антибиотики. Этот препарат, ранее обращавший на себя внимание в перечнях лекарств, вызывающих АА, не упоминается в недавнем исследовании шведских авторов [Arneborn, Palmblad, 1982]. Они обнаружили, что чаще всего подавление активности костного мозга вызывают сульфаниламиды, антитиреоидные и антигистаминные препараты.
Место, занимаемое в этом списке сульфаниламидами, скорее обусловлено их широким применением, чем потенциальной опасностью для отдельных больных. Не следует забывать, что сульфаниламиды могут входить в состав комплексных препаратов. Например, недавно было описано несколько случаев летального агранулоцитоза после применения с профилактической целью противомалярийного препарата, содержавшего сульфаниламиды [Arneborn, Palmblad, 1982]. В нашей клинике мы также наблюдали случаи хронического подавления функций костного мозга, которые были обусловлены приемом препаратов золота, бутадиона и изредка дифенина.

АА, обусловленная инфекционными агентами

Изредка АА осложняет течение таких инфекционных заболеваний как туберкулез, болезни, вызванные атипичными микобактериями, лихорадка денге, бруцеллез и вирусный гепатит. Недавно была установлена связь между инфекцией, вызванной паповавирусами, и транзиторным подавлением эритроидного ростка у детей. Изредка появляются сообщения об аплазии, возникшей при обычных вирусных инфекциях, включая инфекционный мононуклеоз, краснуху, эпидемический паротит и даже грипп [Curzon et al., 1983].
Описано очень небольшое число случаев аплазии при микозах и паразитарных инвазиях [Aymard et al., 1980]. В целом связь между аплазией костного мозга и бактериальными инфекциями (кроме М. tuberculosis) строго не доказана; наиболее четко документирована клиническая связь с такой инфекцией, как вирусный гепатит. Установлено, что аплазия чаще возникает при гепатите А, чем при гепатите В.
Гипоплазия костного мозга сопутствует различным формам острого вирусного гепатита — от субклинических до тяжелых с подострым некрозом печени [Camitta, 1979; AymaTid et al., 1980]. Во многих случаях острой АА наблюдаются биохимические изменения, свидетельствующие о нарушениях функции печени, даже при отсутствии отчетливой клинической картины гепатита. По-видимому, такие нарушения изменяют метаболизм и процессы детоксикации лекарств или других химических веществ и усиливают их миелотоксический эффект. Однако нарушение функций печени само по себе, по-видимому, не предрасполагает к подавлению костного мозга, поскольку у больных с хронической печеночной недостаточностью частота АА не повышена. Вирусная инфекция может вызывать дефицит клеток периферической крови вследствие прямого цитотоксического действия на костномозговые клетки, однако хроническая гипоплазия скорее всего является следствием аутоиммунного процесса, приводящего к деструкции клеток.

АА как аутоиммунное заболевание

В настоящее время большой интерес вызывают обнаруживаемые при АА иммунологические нарушения и их возможная роль в патогенезе этой болезни. АА, однако, редко наблюдается при четко очерченных аутоиммунных болезнях типа системной красной волчанки или синдрома Шегрена (хотя она и описана при диффузном эозинофильном фасциите) [Hoffman et al., 1979]. С другой стороны, у таких больных сравнительно часто встречаются изолированные цитопении, обусловленные иммунной деструкцией [Cline, Golde, 1978].
У больных АА обнаружены как клеточные, так и гуморальные ингибиторы кроветворных клеток, причем в некоторых случаях гуморальные ингибиторы являются скорее аллоантителами (вследствие переливания крови), чем аутоантителами. Показано, что Т-лимфоциты костного мозга и даже (изредка) крови нелеченых больных апластической анемией могут ингибировать кроветворение в костном мозге здоровых лиц [Ascensao et al., 1976]. Одни из самых убедительных доказательств иммунологической основы некоторых случаев АА были получены при трансплантациях костного мозга. Так, интенсивная иммунодепрессивная терапия, проводимая с целью подготовки больного к пересадке, иногда неожиданно приводила к возобновлению роста собственного костного мозга. При пересадке костного мозга между однойяцевыми близнецами, когда теоретически не требуется никакой иммунодепрессивной подготовки, успешное приживление в отсутствие такой подготовки наблюдалось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюда следует вывод, что для восстановления нормального кроветворения необходимо прежде прервать патологический иммунологический процесс. Было высказано предположение о нарушении соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Неизвестно, является ли этот тип АА более распространенным среди пожилых лиц, у которых возрастает частота других аутоиммунных процессов. Хроническая эритроцитарная аплазия — один из гематологических синдромов, при котором костно-мозговые клетки повреждаются вследствие действия аутоантител, — обычная находка у пожилых пациентов. Читатель может обратиться к прекрасному обзору Camitta и соавт. (1982), посвященному данному предмету.

Клиническая картина

В одних случаях АА возникает внезапно и быстро приводит к смертельному исходу, в других — протекает скрыто. Последний вариант более характерен для лиц пожилого возраста. У вновь заболевшего апластический анемией обычно наблюдается склонность к кровотечениям или признаки хронической анемии, либо сочетание двух групп симптомов. В одном исследовании признаки кровоточивости в виде кожной пурпуры или кровоизлияния в сетчатку были обнаружены в 84 % вновь диагностированных случаев [Williams et al., 1973]. Инфекции редко возникают в начале АА, но впоследствии они могут доминировать в клинической картине. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, но сохраняются относительно нормальные количества Т- и В-лимфоцитов, по крайней мере на ранних стадиях, вирусные инфекции возникают реже бактериальных.
При физикальном обследовании обычно обнаруживают только признаки анемии и повышенную кровоточивость. Лимфаденопатия практически наблюдается только при локальной инфекции. Хотя по данным некоторых клинических исследований при АА изредка выявляется слабо выраженная спленомегалия, обнаружение последней должно вызвать подозрение о наличии таких скрытых болезней, как лимфома или лейкоз.

Исследование крови и костного мозга

АА, по определению, панцитопеническое заболевание. У большинства больных панцитопения выявляется в момент постановки диагноза, причем основные клеточные линии часто бывают поражены в разной степени. Более чем у 80 % больных при постановке диагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л, общее количество гранулоцитов меньше 1,5·109/л, а тромбоцитов — меньше 100·109/л. У незначительной части больных в начале заболевания эта диагностическая триада не обнаруживается, однако и у них гематологические показатели обычно падают в течение двух месяцев до аномально низкого уровня [Heimpel, 1979]. В момент постановки диагноза нормальное количество гранулоцитов наблюдается чаще, чем нормальный уровень гемоглобина и нормальное количество тромбоцитов. Число лимфоцитов зачастую нормально, однако есть данные о падении содержания В-лимфоцитов при хронической аплазии; может также встречаться гипогаммаглобулинемия [Mir et al., 1977].
Такой показатель, как абсолютное число ретикулоцитов (гораздо более ценный, чем данные обычного подсчета количества ретикулоцитов) имеет важное значение для оценки функции костного мозга. У 2/3 больных абсолютное число ретикулоцитов ниже 25·109/л. Лишь у небольшого числа больных АА наблюдается действительно значительный ретикулоцитоз, однако обычно он оказывается непропорционально низким относительно уровня гемоглобина. При наличии признаков стойкого гемолиза необходимо провести тесты, позволяющие выявить пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Число ретикулоцитов имеет определенное прогностическое значение.
Попытки выполнить аспирационную биопсию костного мозга часто безуспешны или приводят к получению только частиц жира. При подозрении на АА незаменимым методом диагностики служит трепанобиопсия, которая позволяет не только подтвердить снижение клеточности костного мозга, но и исключить его опухолевую инфильтрацию или фиброзные изменения. Иногда обнаруживаются островки активного кроветворения, в таких случаях трепанобиопсию необходимо повторить в других участках скелета, чтобы показать, что снижение клеточности является доминирующим признаком. Иногда для оценки общей клеточности необходимо провести сканирование костного мозга с 111In или 52Fe. He следует забывать, что в старости число костномозговых клеток падает.

Клиническое течение

АА не относится к числу неумолимо прогрессирующих болезней, какими являются лейкоз и лимфома. По всей видимости, при АА клинические и гематологические изменения часто являются результатом одномоментного повреждения костного мозга. Между воздействием предполагаемого токсичного вещества и клиническими проявлениями недостаточности костного мозга зачастую проходит несколько недель [Gordon-Smith, 1979]. Последующее течение (при условии, что больной не подвергается повторным воздействиям миелотоксина) зависит от количества уцелевших стволовых клеток и их пролиферативного потенциала. Непосредственно после возникновения АА функции костного мозга могут быть еще более угнетены в результате воздействия инфекции, воспалительного процесса, уремии, пищевого дефицита или алкоголизма. Клинические ремиссии и даже видимое излечение наступают в результате терапии, а иногда и спонтанно.
Тем не менее прогноз вновь диагностированного случая АА весьма серьезен, поскольку общая смертность достигает 70%. Этот показатель еще выше в тех случаях, когда заболевание начинается с выраженной панцитопении (число гранулоцитов меньше 0,5·109/л, количество тромбоцитов меньше 20·109/л, а скорректированное абсолютное содержание ретикулоцитов менее 1 %). Кроме того, у тяжелых больных в костном мозге обнаруживается менее 30 % «немиелоидных» клеток [Camitta et al., 1979]. Очень плохой прогноз и при АА, связанной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живут дольше одного года. Пока нет данных о влиянии возраста больного на выживаемость при лечении другими методами, помимо трансплантации костного мозга. Смерть обычно наступает в результате инфекции и кровотечения, иногда она является следствием обеих причин., В ряде случаев АА переходит в пароксизмальную ночную гемоглобинурию и изредка — в миелобластный лейкоз. Предполагается, что оба эти заболевания являются результатом взрывообразного размножения аномальных клонов, возникших в поврежденном костном мозге. Процессы возникновения и экспансии таких клонов рассматриваются в других главах этой книги.

Дифференциальный диагноз

АА относится к числу довольно редких заболеваний, и ее не всегда можно легко отличить от других, более часто встречающихся причин панцитопении (табл. 17). Анемия при АА является нормохромной и нормоцитарной, изредка наблюдается умеренный макроцитоз. При выраженном анизо- и пойкилоцитозе, присутствии в крови ядросодержащих эритроцитов или примитивных гранулоцитов (лейкоэритробластическая картина), а также мегалотромбоцитов врач должен подумать об альтернативном диагнозе. Успешная трепанобиопсия обычно помогает исключить инфильтративные изменения или фиброз костного мозга.
Апластическая анемия часто проявляется слабовыраженной симптоматикой, а спленомегалия или лимфаденопатия заставляют думать о другом заболевании. Перечисленные в табл. 15 иные заболевания, являющиеся причиной панцитопении, обычно удается исключить на основании клинических данных. Следует помнить, однако, что туберкулез иногда приводит к гипоплазии костного мозга (а также вызывает другие необычные изменения крови), не сопровождаясь типичными клиническими признаками милиарного процесса. Фиброз костного мозга часто удается распознать, даже если гранулематозные разрастания при трепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычно резко ускорена, может иметь место слабая или умеренная спленомегалия, последняя иногда возникает и позже.

Таблица 17. Дифференциальный диагноз апластической анемии
[Heimpel, 1970]

Картина крови
Болезнь
Отличительные признаки
Панцитопения
Острый лейкоз
Обычно в крови присутствует некоторое количество атипичных клеток
Тяжелый дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты
MCV больше 110 мкл
ССГЭ больше 40 пг
Характерные изменения костного мозга
Низкое содержание в плазме витамина В12 или фолиевой кислоты
Гиперспленизм
Увеличенная селезенка; ретикулоцитоз
Гиперплазированный костный мозг
Аплазия, индуцированная цитостатиками
Анамнез
Ранняя регенерация кроветворения
Эритробласты и незрелые гранулоциты в крови
Метастазы в костный мозг
Костный мозг: фиброз, опухолевая инфильтрация
Анемия и тромбоцитопения
Синдром Эванса (гемолитическая анемия)
Выраженный ретикулоцитоз, позитивный антиглобулиновый тест
Мегатромбоциты
Кровотечение при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре

<< Предыдущая

стр. 5
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>