<< Предыдущая

стр. 8
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Клиническое течение очень вариабельно — от мягкого доброкачественного до тяжелого агрессивного [Dacie, 1967; Dacie, Lewis, 1972]. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой [Dacie, Lewis, 1972]. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание [Rosse, 1980], часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции [Peytermann et al., 1972].
ПНГ часто сопровождает апластическую анемию [Gardner, Blum, 1967], предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления ПНГ [Rosse, 1980].
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения [Rosse, 1980]. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов [Rosse, Gutterman, 1970]. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.
Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия [Lewis, Dacie, 1965]. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов [Clark et al., 1981], Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен [Dacie, 1967].
ПНГ должен быть заподозрен у любого больного гемолитической анемией неясной этиологии при наличии дефицита железа, комбинированного дефицита железа и фолиевой кислоты, панцитопении, спленомегалии и эпизодического тромбообразования. С целью диагностики используют тест Хэма [Ham, 1939J и сахарозный тест [Hartmann et al., 1970]. Эти тесты служат для определения резистентности эритроцитов к небольшим дозам комплемента.
Лечение симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Если возникает необходимость в переливании крови, то следует использовать эритроциты, отмытые в изотоническом растворе хлорида натрия [Dacie, 1948], или еще лучше замороженные эритроциты, которые перед введением размораживают и отмывают от глицерина [Gockerman, Brouillard, 1977J; такие предосторожности необходимы потому, что свежая донорская плазма может усиливать гемолиз. Препараты железа обычно переносятся хорошо, однако иногда они могут ускорять гемолиз [Hartmann et al., 1966]. Препараты железа, назначаемые после переливания крови, подавляют эритропоэз [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах [Firken et al., 1968]; полезным может оказаться применение андрогенов [Rosse, 1980]. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина [Crosby, 1953]. Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Обычно, но не всегда, такие заболевания диагностируются у молодых лиц. Эти синдромы подробно описаны в учебниках гематологии.
Одно из состояний, о котором следует помнить при обследовании пожилых пациентов — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (Г-6-ФД). Оно протекает бессимптомно до тех пор, пока не возникнет инфекция; толчком к возникновению симптомов может служить прием некоторых лекарств, а также конских бобов. Дефицит Г-6-ФД может проявиться при ацидозе, болезни почек, уремии и диабетической коме [Burka et al., 1966].
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — первый фермент гексомонофосфатного шунта, который вырабатывает НАДФ для поддержания нормального уровня глютатиона. Тем самым он препятствует окислительной денатурации внутриклеточных и мембранных компонентов эритроцита [Carson et al., 1956].
Дефицит Г-6-ФД обнаруживается при наследственной сцепленной с полом гемолитической анемии [Kirkman, Hendrickson, 1963], которая развивается в условиях окислительного стресса. Этот дефект обусловлен геном, находящимся в Х-хромосоме, и полностью экспрессируется у мужчин-гомозигот, изредка наблюдается у женщин-гомозигот и иногда у женщин-гетерозигот. Дефицит Г-6-ДФ наблюдается примерно у 10 % американских негров и у 8—20% западно-африканских негров [Burka et al., 1966].
Описано более сотни форм изоферментов Г-6-ФД, но лишь немногие имеют клиническое значение [Beutler, 1978]. Нормальный фермент (GdB+) обладает 100% стандартной активности.
Он присутствует более чем у 99% всех белых и примерно у 70% здоровых негров. GdA+ — другой нормальный вариант, выявляемый у 30% здоровых негров. GdA–— наиболее часто встречающаяся у негров клинически значимая аномальная форма фермента, активность которой составляет примерно 25% нормы. GdA — сравнительно нестабилен, и его активность уменьшается по мере старения клеток [Piomelli et al., 1968]. Поэтому внутриклеточная концентрация фермента составляет обычно только 5—15% нормальной, причем наибольшая активность фермента обнаруживается в ретикулоцитах, а в самых старых клетках она минимальна или вообще отсутствует.
У белых наиболее часто встречается средиземноморский аномальный вариант (Gd Mediterranean). Концентрация этого фермента составляет менее 1 % нормы, что вызывает у людей с таким нарушением слабовыраженный субклинический гемолиз. Выраженный гемолиз обычно возникает только в результате стресса [Beutler, 1978]. Наиболее частой формой стресса, по-видимому, является инфекция, а следующим по значению — воздействие лекарств [Gordon-Smith, 1980] (табл. 29). Обычно критическим фактором считают лекарства, однако гемолиз может развиваться и в результате стресса, обусловленного тем заболеванием, по поводу которого назначено данное лекарство. Некоторые лекарственные препараты, назначенные в терапевтических дозах, способны вызывать слабовыраженный и клинически непроявляющийся гемолиз.

Таблица 29. Вещества, вызывающие гемолитическую анемию при дефиците Г-6-ФД

Анальгетики
парацетамол
Противобактериальные препараты
фурадонин
налидиксовая кислота
Противомалярийные препараты
примахин
памахин
пентахин
Сульфаниламиды
стрептоцид
сульфацил-натрий
сульфазин
сульфаметоксазол
Препараты сульфонового ряда
диафенилсульфон
норсульфазол
Другие вещества
метиленовый синий
нафталин
ниридазол
фенилгидразин
толуидиновый синий
тринитротолуол


Индивидуум с GdA– клинически здоров до воздействия стресса, который вызывает острый внутрисосудистый гемолиз, длящийся примерно одну неделю, даже если воздействие причинного фактора продолжается [Dern et al., 1954]. Это явление объясняется тем, что ретикулоциты и молодые эритроциты содержат достаточное количество фермента, чтобы противостоять гемолизу [Piomelli et al., 1968]. Затем картина крови нормализуется, и у больного устанавливается состояние компенсированного гемолиза.
При варианте Gd Mediterranean развивается более тяжелый гемолиз в силу уязвимости большего числа эритроцитов [Раnnacciulli et al., 1969]. В результате массивного внутрисосудистого гемолиза может наступить смерть.
Диагноз ставят на основании обнаружения сниженной активности фермента. Исследование не следует проводить при большом количестве молодых клеток в крови, поскольку содержащегося в них фермента достаточно для имитации нормальной активности [Piomelli et al., 1969]. Эту проблему можно преодолеть, исследуя только старые клетки, выделенные путем дифференциального осаждения, или дождавшись конца гемолитического криза.
Лечение, разумеется, состоит в том, чтобы прекратить воздействие стресса или определенного агента и избегать его в дальнейшем. При слабо выраженном гемолизе можно продолжать прием препарата. В тяжелых случаях или при осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы необходимы переливания крови.



Сэмуэль Дж. Мэйчин (Samuel J. Machin)

ГЛАВА 9
КРОВОТОЧИВОСТЬ И НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ


ФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА

Процесс гемостаза состоит в предупреждении кровотечений посредством поддержания целости замкнутой системы кровеносных сосудов с различным давлением находящейся в них крови, и восстановления проходимости сосуда в случае его закупорки. Гемостатические реакции можно разделить на несколько совпадающих и последовательных событий: локальный сосудистый спазм в месте повреждения, адгезия тромбоцитов к оголенной субэндотелиальной базальной мембране и волокнам коллагена, образование агрегата тромбоцитов или тромба, активация каскада свертывания, приводящая к образованию фибрина, армирующего тромб, и, наконец, активация фибринолитической системы, которая переваривает гемостатический тромб и способствует росту новых клеток сосудистого эндотелия [Sixma, Wester, 1977]. Кроме этого, существует сложная система физиологических ингибиторов и механизмов обратной связи для контроля и ограничения любой активации системы гемостаза, если такая активация избыточна или не соответствует потребностям организма [Bennet, 1977].
Развивающийся вслед за повреждением сосудистый спазм длится меньше одной минуты и, видимо, мало влияет на скорость кровопотери. При этом просвет сосуда суживается не более чем на Уз его исходного диаметра. Механизм сосудистого спазма неясен. По всей вероятности, он связан с нейрогенным сокращением сосудистой стенки и выделением из активированных тромбоцитов различных веществ, таких как серотонин и тромбоксан А2.
Интактный сосудистый эндотелий не вызывает сколько-нибудь значительной активации различных компонентов крови. На рис. 7 показаны взаимодействия, возникающие вслед за повреждением сосудистой стенки. При нарушении целости сосудистой стенки обнажаются ее субэндотелиальные структуры, включая коллаген и микрофибриллы базальной мембраны. Циркулирующие тромбоциты взаимодействуют с обнажившимися коллагеновыми волокнами и прилипают к поврежденной поверхности, чему способствуют фибронектин и высокомолекулярные полимеры комплекса фактора VIII, покрывающие поверхность тромбоцитов. В состав комплекса фактора VIII входит фактор VIII Виллебранда (VIHvWf, VIII von Willebrand factor), который участвует в начальной адгезии циркулирующих тромбоцитов к поврежденным субэндотелиальным структурам [Zimmerman, Ruggeri, 1983]. VIII vWf синтезируется в клетках сосудистого эндотелия и мегакариоцитах и присутствует в нормальных тромбоцитах. Белок VIII vWf состоит из субъединиц с молекулярной массой около 200 000—240 000, которые легко образуют димеры, а впоследствии и крупные полимеры с молекулярной массой, достигающей 20 млн. Именно находящиеся в плазме полимеры VIII vWf с молекулярной массой свыше 8 млн необходимы для адгезии тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке.



Рис. 7. Участие тромбоцитов в процессе гемостаза [Vermylen et al., 1983].

В местах нелинейного тока крови, например на поврежденном участке сосуда или в зоне атеросклеротической бляшки, из локально поврежденных эритроцитов выделяется аденозин-5-ди-фосфат (АДФ), который активирует тромбоциты и индуцирует адгезию [Born et al., 1976].
Циркулирующие тромбоциты представляют собой безъядерные диски, состоящие из трехслойной фосфолипидно-белковой мембраны, субмембранно расположенных кольцевых сократительных филаментов, гранул трех типов и сети канальцев, по которым содержимое гранул может выделяться на поверхность тромбоцита.
После адгезии к поврежденному сосудистому эндотелию одного слоя тромбоцитов эти клетки склеиваются между собой и образуют агрегаты. Определенные факторы, взаимодействуя со специфическими поверхностными рецепторами тромбоцитов, вызывают агрегацию, а затем активацию последних. К числу указанных факторов относятся обнаженные коллагеновые волокна, АДФ, высвободившийся из поврежденных эритроцитов и агрегировавших тромбоцитов, адреналин, серотонин, тромбин, а также некоторые метаболиты арахидоновой кислоты, включая тромбоксан А2 (ТХА2). С началом агрегации тромбоциты изменяют свою форму, утрачивая очертания диска и превращаясь в микросферы с многочисленными выступающими псевдоподиями.
Агрегация тромбоцитов человека может быть активирована посредством по крайней мере двух, а возможно, и трех независимых, но взаимосвязанных механизмов. Первый механизм активации связан с метаболизмом арахидоновой кислоты [Smith, 1981]. Активация ферментов фосфолипаз приводит к выделению свободной арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Примерно 50% свободной арахидоновой кислоты под действием фермента липоксигеназы вначале превращается в ряд продуктов, включающих различные лейкотриены, которые, по-видимому, играют в регуляции гемостаза очень небольшую роль. Оставшаяся часть арахидоновой кислоты под воздействием фермента циклооксигеназы превращается в циклические эндопероксиды, простагландины G2 и Н2 (PGG2 и PGH2), являющиеся очень лабильными веществами. Затем в результате действия ферментного комплекса тромбоксансинтетазы большинство эндопероксидов быстро превращается в тромбоксан А2 (ТХА2). ТХА2 обладает выраженной биологической активностью, вызывая выделение содержимого гранул тромбоцитов, локальный сосудистый спазм и местную агрегацию других тромбоцитов.
Гранулы тромбоцитов делятся на три группы: плотные гранулы, из которых выделяются АДФ, АТФ и серотонин; альфа-гранулы, выделяющие несколько компонентов, в том числе фактор стимуляции гладких мышц, тромбоцитарный фактор 4, обладающий способностью нейтрализовать гепарин, b-тромбоглобулин, фактор VIII RAg, фактор V и фибриноген и лизосомальные гранулы. Высвобождение содержимого разных гранул поддерживает дальнейшее образование агрегатов тромбоцитов. ТХА2 очень лабильный продукт с периодом полужизни in vivo примерно 45 с, он распадается на неактивные вещества: тромбоксан В2 (ТХВ2) и малоновый диальдегид. Небольшая часть циклических эндопероксидов превращается в первичные простагландины, PGE2, PGD2, PGF2a. Метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах схематически представлен на рис. 8.



Рис. 8. Метаболизм арахидоновой кислоты тромбоцитов.

Второй механизм активации тромбоцитов совершенно независим от метаболизма арахидоновой кислоты и образования тромбоксана А2. Различные активаторы тромбоцитов, включая тромбин и коллаген, вызывают внезапное увеличение в цитоплазме этих клеток содержания свободного кальция [White, 1980]. Кальций выделяется из системы плотных трубочек и образует комплекс с кальмодулином. Кальций-кальмодулиновый комплекс действует как кофермент в серии тромбоцитарных реакций. Он вызывает выделение содержимого гранул, высвобождает арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембраны, так что она становится доступной для превращения в тромбоксан А2, и активирует актомиозиновую сократительную систему филаментов, расположенных под мембраной тромбоцита.
Третий механизм состоит в высвобождении из фосфолипидов тромбоцитарной мембраны лизолецитинового соединения, названного ТАФ (тромбоцит-активирующий фактор), который, по-видимому, активирует тромбоциты независимо от образования тромбоксана А2 и выделения кальция [Chignard et al., 1980]. Действительное значение активации тромбоцитов человека посредством ТАФ изучено недостаточно полно.
Вначале тромбоциты образуют относительно рыхлый агрегат, однако вслед за высвобождением содержимого тромбоцитарных гранул формируется необратимый тромб больших размеров. При этом изменяется конфигурация мембраны, вследствие чего значительно ускоряются некоторые реакции свертывания, происходящие на поверхности тромбоцитов [Zwaal, Hemker, 1982].
Механизм свертывания, включающий многокомпонентную ферментную систему проферментов, кофакторов и ингибиторов, активируется при контакте с отрицательно заряженной поверхностью поврежденных эндотелиальных клеток (внутренний путь) и в результате локального выделения тканевого тромбопластина (внешний путь). Процесс свертывания схематически изображен на рис. 9. Сложное взаимодействие фактора XII и высокомолекулярного кининогена, абсорбированных на отрицательно заряженной поверхности эндотелиальных клеток, а также связывание прекалликреина и фактора XI с высокомолекулярным кининогеном ведет к активации фактора XI [Thompson et al., 1977]. Затем следует серия превращений инертных предшественников в активные сериновые протеазы, в результате чего образуется фибрин. Диффузия тканевой жидкости в кровяное русло активирует внешний путь, превращая фактор VII в фактор Vila, который в свою очередь активирует фактор X.
Мицеллы фосфолипидов ускоряют две основные реакции свертывания, происходящие на поверхности тромбоцита: во-первых, взаимодействие активированного фактора 1Ха с фактором VIII, что приводит к активации фактора X, и, во-вторых, взаимодействие активированного фактора Ха с фактором V, обеспечивающее образование тромбина из протромбина. Факторы VIII и V не являются сериновыми протеазами, но они способствуют ориентации факторов свертывания на поверхности тромбоцита, усиливая тем самым протеолиз фактора X и протромбина соответственно. Тромбоциты могут также напрямую запускать процесс свертывания, непосредственно активируя фактор XI и фактор X.
После образования тромбина фибриноген распадается на мономеры фибрина. Эти мономеры полимеризуются, формируя непрочный фибриновый сгусток, который стабилизируется благодаря действию фактора XIII. Тромбин дополнительно усиливает гемостатический механизм, увеличивая активность факторов VIII и V и вызывая активацию тромбоцитов. Наконец, стабилизированный фибриновый сгусток переплетается с агрегатом тромбоцитов, захватывая некоторое количество эритроцитов, и в месте начального повреждения сосудистой стенки образуется прочный тромб.



Рис. 9. Процесс свертывания крови.




Рис. 10. Фибрииолитическая система [Caffney, 1981].

Активация описанного выше механизма гемостаза должна ограничиваться зоной начального повреждения сосуда, после чего должно происходить заживление дефекта и восстановление целостности эндотелия. Лизис фибринового сгустка зависит от активации фибринолитической ферментной системы, которая схематически изображена на рис. 10.
Плазминоген циркулирует в крови в виде неактивного профермента и под действием различных активаторов превращается в активную сывороточную протеазу, плазмин. Существует несколько механизмов активации плазминогена.
Сосудистый активатор, который выделяется клетками сосудистого эндотелия в кровоток, является основным физиологическим активатором; его выделение увеличивается под влиянием различных стимулов, в том числе закупорки венозных сосудов, действия вазоактивных веществ, физической нагрузки и гиперпирексии. Тканевый фактор, которым особенно богаты ткани матки и предстательной железы, в норме в кровоток не поступает, однако выделяется локально после обширной травмы и внесосудистого отложения фибрина. Клетки почечной паренхимы синтезируют и выделяют мочевой активатор, урокиназу, которая постоянно экскретируется с мочой и, вероятно, необходима для поддержания проходимости мочевыводящих путей. К числу других активирующих систем относится механизм, опосредованный фактором XII. Этот механизм включается вслед за активацией внутренней системы свертывания и взаимосвязан с одновременной активацией систем калликреин-кинин и комплемента [Stormorken, 1977].
Плазменные активаторы, содержание которых соответствует физиологическим уровням, быстро инактивируются антиактиваторами, а также распадаются в печени. Только в месте тромбообразования плазминоген превращается в плазмин в ощутимых количествах. Плазмин, попавший в общий кровоток, быстро инактивируется путем образования комплекса с антиплазминами [Collen, 1980]. Плазмин вызывает гидролиз фибрина до растворимых продуктов расщепления и приводит к постепенному растворению тромба.
Для предотвращения неконтролируемой активности в крови большого количества взаимосвязанных реакций, приводящих к образованию фибрина, существует мощная естественная система ингибиторов свертывания. Главным ингибитором тромбина является антитромбин III, который также ингибирует активированные факторы IXa, Xa, XIa, калликреин и плазмин [Seegers, 1978]. Гепарин присоединяется к антитромбину III и изменяет его молекулярную конфигурацию, благодаря чему резко усиливается ингибиция тромбина и фактора Xa [Rosenberg, 1978]. Другими важнейшими ингибиторами тромбина плазмы являются a2-макроглобулин и a2-антитрипсин. Недавно описанный витамин К-зависимый белок, протеин С, инактивирует факторы V и VIII и таким образом, возможно, также предотвращает избыточное образование тромбина [Esmon, 1983]. По-видимому, активность обоих механизмов свертывания ограничивается не только этими ингибиторами, но и в определенной мере аутоконтролируется благодаря существованию систем обратной связи.
Тромбоциты не прилипают к неповрежденным эндотелиальным клеткам, а в последнее десятилетие показано, что эндотелиальные клетки играют важную роль в ^контроле процесса гемостаза [Thorgeirsson, Robertson, 1978]. Клетки сосудистого эндотелия синтезируют из арахидоновой кислоты простациклин, который при выделении в кровь вызывает местное расширение сосудов, а также является самым мощным ингибитором адгезии и агрегации тромбоцитов [Whittle, Moncada, 1983]. Простациклин, вероятно, не циркулирует в биологически активных количествах, а выделяется местно при напряжении сосудистой стенки или ее повреждении и служит средством контроля избыточной активации тромбоцитов. Связываясь со специфическими рецепторами на мембране тромбоцита, он активирует мембранную аденилатциклазу, благодаря чему возрастает количество цАМФ. Последний ингибирует агрегацию тромбоцитов, подавляя метаболизм арахидоновой кислоты и приток кальция в клетки. Эндотелиальные клетки также синтезируют активатор плазминогена, гепариноподобный антикоагулянт, и имеют индуцируемый тромбином рецептор для протеина С. Все эти механизмы контролируют взаимодействие между кровью и стенкой сосудов, способствуя сохранению целости и проходимости сосудистого русла.


КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА

Процесс гемостаза тщательно сбалансирован, благодаря чему быстро останавливается кровотечение, и не возникает несоответствующее физиологической потребности тромбообразование. Причины недостаточности гемостатических механизмов весьма многочисленны, поэтому полезно знать стандартизованные подходы к клинической и лабораторной диагностике любого нарушения гемостаза.
Начальная проблема состоит в том, чтобы определить, вызвано ли кровотечение местной причиной, например пептической язвой, или в его основе лежит нарушение системы гемостаза. Часто слабо выраженные нарушения проявляются только после травмы или местного повреждения. Любое нарушение свертывания крови может быть наследственным или приобретенным. Возможные механизмы его возникновения представлены в табл. 30.

Таблица 30. Патогенез недостаточности гемостатических механизмов

Тромбоцитопения
Нарушение функциональной активности тромбоцитов
Дефект кровеносных сосудов
Дефект фактора (ов) свертывания
Избыточный фибринолиз
Комбинированный дефект

Необходимо тщательно провести сбор клинического анамнеза и физикальное обследование, причем особое внимание следует уделять больным с полисистемным заболеванием, для того чтобы распознать любое проявление кровоточивости. В частности, признаками угрожающей недостаточности системы гемостаза нередко являются длительное просачивание крови после венепункции или постановки капельницы, выраженные петехии и внутрикожные кровоизлияния на участках тела, подвергающихся давлению, а также постоянная потеря крови через дренажные трубки. Часто предположение о причине кровотечения можно сделать на основании клинического обследования, однако для точной диагностики и определения тяжести любого нарушения необходимо провести лабораторные тесты.
Начать следует с простых скрининговых тестов, которые легко выполнимы и дают воспроизводимые результаты. Рекомендуемые скрининговые тесты перечислены в табл. 31. Перед интерпретацией полученных результатов следует ознакомиться со шкалой нормальных значений, принятой в данной лаборатории для результатов каждого теста. Если скрининговые тесты свидетельствуют о нарушении, то для точной идентификации и определения степени тяжести последнего необходимо провести специальные исследования, такие как определение факторов свертывания и иммунологических показателей или изучение агрегации тромбоцитов. Технические детали этих тестов подробно описаны [Austen, Rhymes, 1975; Thompson, 1980].

Таблица 31. Скрининговые тесты для выявления склонности к кровотечениям
Для выявления нарушений тромбоцитов
время кровотечения
число тромбоцитов
исследование свежеприготовленного мазка крови
Для выявления сосудистых нарушений
время кровотечения проба со жгутом (проба Гесса)
Для выявления коагуляционных нарушений
протромбиновое время
активированное частичное тромбопластиновое время
тромбиновое время
определение содержания фибриногена

У большинства больных наследственные нарушения проявляются в детстве, при этом в семейном анамнезе имеются сведения о склонности к кровотечениям и избыточных кровопотерях после небольших операций, экстракции зубов или травмы. Однако слабо выраженные дефекты иногда проявляются только у взрослых, а изредка и у пожилых лиц, после незначительной травмы или оперативного вмешательства. При подозрении на наследственное нарушение гемостаза необходимо постараться обследовать других членов семьи, которые могут также оказаться носителями дефекта.


ТРОМБОЦИТАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Избыточное кровотечение, вызванное снижением количества циркулирующих тромбоцитов или нарушением их функций, обычно можно остановить путем длительного локального сдавления. Как правило, кровотечение, обусловленное тромбоцитарными нарушениями, начинается сразу после повреждающего воздействия и будучи остановлено не возобновляется. Наоборот, при дефиците фактора свертывания кровотечение не удается остановить путем длительного сдавливания, и медленная, но постоянная потеря несвернувшейся крови и крупных рыхлых неполноценных сгустков фибрина продолжается. Кровотечение такого типа в классических случаях возникает через несколько часов после вызвавшей его травмы и без соответствующего лечения в тяжелых случаях продолжается, не ослабевая в течение долгого времени. Кровотечение, связанное с хирургическими вмешательствами (при нормальном состоянии гемостатической системы), обычно более выражено, характеризуется гораздо большей начальной скоростью кровопотери и никогда не бывает генерализованным.
Определение числа тромбоцитов в периферической крови и времени кровотечения — первоочередные лабораторные тесты для оценки участия тромбоцитов в гемостатическом процессе. Если результаты этих двух тестов находятся в пределах нормы, то почти наверняка наблюдаемое кровотечение не обусловлено тромбоцитарным нарушением. Границы нормальных значений количества тромбоцитов в периферической крови у взрослых лиц всех возрастов составляет 150-400·109/л. Раньше число тромбоцитов обычно подсчитывали с помощью фазово-контрастной микроскопии после соответствующего разведения цельной крови с добавленным антикоагулянтом. Однако разброс результатов этой довольно трудоемкой методики составляет ±15%. Недавно появились автоматизированные приборы, которые подсчитывают тромбоциты с большей воспроизводимостью и гораздо быстрее, а также позволяют определять средний объем тромбоцита и общий тромбоцитокрит [Corash, 1983]. Однако при получении очень низких величин, меньше примерно 20·109/л, всегда необходимо проводить повторные подсчеты ручным методом, результаты которых следует подтверждать посредством изучения свежеокрашенного мазка периферической крови.
Хотя 150·109/л является нижним пределом нормального количества тромбоцитов, спонтанное кровотечение вследствие одной только тромбоцитопении вряд ли может возникнуть до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет ниже 50·109/л, и обычно не происходит до падения этого показателя ниже уровня 20·109/л. Однако при наличии местной или генерализованной инфекции серьезное кровотечение может возникнуть и при более высоком содержании тромбоцитов. Спонтанные кровотечения при тромбоцитопении обычно начинаются со слизистых оболочек, особенно полости рта и десен; такие кровотечения усугубляются при несоблюдении гигиены полости рта. Первым проявлением могут быть также внутрикожные кровоизлияния вокруг зон местного избыточного давления, например на лодыжках при ношении носков с тугой резинкой или в месте наложения манжеты сфигмоманометра.
Существует несколько методов определения времени кровотечения. Все они состоят в измерении времени от момента нанесения стандартного повреждения кожи до остановки вызванного им кровотечения из мелких подкожных сосудов. При представлении результатов определения необходимо также приводить шкалу нормальных для данной лаборатории значений. Время кровотечения удлиняется при падении числа тромбоцитов ниже приблизительно 100·109/л; удлинение времени кровотечения при нормальном или увеличенном содержании тромбоцитов может свидетельствовать об их функциональном дефекте. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100·109/л время кровотечения прогрессивно возрастает, причем значения времени кровотечения очень тесно коррелируют со степенью клинически определяемой кровоточивости [Harker, Slichter, 19721.
Тромбоцитопения может быть результатом сниженной выработки тромбоцитов в костном мозге, избыточной их утилизации или деструкции на периферии или массивной задержки в увеличенной селезенке. Аспирация или трепанобиопсия костного мозга позволяют оценить число и охарактеризовать форму мегакариоцитов. Снижение образования тромбоцитов вследствие уменьшения массы мегакариоцитов характерно для апластической анемии и злокачественной инфильтрации костного мозга при лейкозе или метастазах рака. В случае тяжелой мегалобластной анемии продукция тромбоцитов снижается не из-за уменьшения числа мегакариоцитов, а вследствие нарушения их способности образовывать тромбоциты, а также в результате повреждения механизма поступления тромбоцитов в кровоток. Увеличенной периферической утилизации или деструкции тромбоцитов сопутствует повышение продукции тромбоцитов из мегакариоцитов в костном мозге.
Избыточная утилизация наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром). В этом случае постоянное тромбообразование с участием тромбоцитов вызывает тромбоцитопению вследствие неспособности костного мозга полностью компенсировать большой расход этих клеток. У пожилых лиц тромбоцитопения может развиться после длительной гипотермии в результате секвестрации тромбоцитов в печени и высвобождения содержимого a-гранул.
Увеличенная периферическая деструкция обусловлена иммунологическими механизмами. В таких ситуациях тромбоцитарная мембрана покрывается аутоантителами IgG, и происходит преждевременное разрушение тромбоцитов в результате их фагоцитоза макрофагами, главным образом в селезенке и печени. В настоящее время существует возможность выявлять такие антитела непосредственно на мембране тромбоцитов или в свободном виде в крови [McMillan, 1983]. Уровень сывороточных антител не является надежным индикатором тяжести и прогрессирования заболевания. Более информативны сведения об уровнях антител, связанных с поверхностью тромбоцитов. Определение времени жизни тромбоцитов in vivo путем мечения их 61Сг или окисью 111In обнаруживает снижение кривых выживаемости. В норме время жизни тромбоцита в периферической крови составляет примерно 10 дней, но при тяжелой иммунной тромбоцитопении оно может уменьшаться до периода, составляющего лишь несколько часов.
Клинически различают три важнейшие формы иммунной деструкции тромбоцитов. Острая тромбоцитопения встречается у детей и обычно завершается в определенные сроки без лечения. Хроническая иммунная тромбоцитопения часто бывает первичной идиопатической и может встречаться в любом возрасте. Однако диагноз идиопатического варианта устанавливается методом исключения таких заболеваний, как системная красная волчанка и хронический лимфолейкоз, при которых также могут образовываться аутоантитела к тромбоцитам, реагирующие с каким-то, до сих пор неопознанным важным компонентом тромбоцитарной мембраны.
Третьей формой является лекарственная тромбоцитопения, при которой лекарственный препарат или один из его метаболитов соединяется с белком плазмы, образуя антиген. Диагностика этой формы основывается на трех критериях: исключение других причин, возможность провокации рецидива тромбоцитопении путем приема лекарства и демонстрация специфического эффекта данного лекарства на тромбоциты in vitro [Hackett et al., 1982]. Антитела, реагируя с указанным антигеном, образуют иммунный комплекс, который абсорбируется на поверхности тромбоцита, что приводит к преждевременному разрушению последнего. Отметим, что после прекращения приема вызвавшего тромбоцитопению препарата время жизни и количество тромбоцитов в последующие 10 суток постепенно возвращаются к норме.
Тромбоцитопения часто наблюдается у больных с бактериальными и вирусными инфекциями. Селективная деструкция тромбоцитов иногда происходит и в отсутствие явного ДВС-синдрома. Известно, что изолированная тромбоцитопения может быть обусловлена иммунными комплексами, состоящими из антител и бактериального или вирусного антигена, которые связываются с тромбоцитами, усиливая их деструкцию [Kelton et al., 1980]. Сходная деструктивная тромбоцитопения встречается при малярии.
Селезенка нормальных размеров, имеющая у взрослого человека массу 150—200 г, а у пожилого—-около 50 г (вследствие атрофии), содержит около 30% всей массы тромбоцитов, которые свободно обмениваются с циркулирующим пулом. При патологическом увеличении селезенки пул находящихся в ней тромбоцитов значительно возрастает; в случае нарушения способности костного мозга выработать дополнительное количество тромбоцитов это приводит к развитию тяжелой тромбоцитопении.
О функциональном дефекте тромбоцитов следует думать в тех случаях, когда у больного с патологической кровоточивостью (кожа, слизистые оболочки) время кровотечения удлинено, несмотря на нормальное число тромбоцитов. При подозрении на наличие функционального дефекта для характеристики последнего необходимо провести более детальное обследование, включающее изучение агрегационной функции тромбоцитов с использованием в качестве стимуляторов агрегации АДФ, коллагена, ристоцетина и тромбина, электронно-микроскопическое исследование тромбоцитов, а также количественное определеяие в плазме продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и белков плотных гранул [Thompson, 1980].
Такие нарушения могут быть первичными, обусловленными наследственной аномалией тромбоцитарной функции [Hardisty, 1983], однако у лиц пожилого возраста гораздо более вероятны вторичные нарушения, связанные с наличием другого патологического процесса или проводимой лекарственной терапией ?Rao, Walsh, 1983]. Заболевания, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов, перечислены в табл. 32.

Таблица 32. Болезни, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов

Миелопролиферативные заболевания
Острый лейкоз
Миелодиспластические синдромы
Диспротеинемии
Хроническая почечная недостаточность
Хронические болезни печени
Острая алкогольная интоксикация
Цинга
ДВС-синдром, связанный с продуктами деградации фибрина (фибриногена) (ПДФ)

Миелопролиферативные заболевания, включая истинную полицитемию, миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз, часто сопровождаются как кровотечениями, так и тромботическими нарушениями. Качественные дефекты тромбоцитов, наблюдаемые при этих заболеваниях, весьма гетерогенны [Waddell et al., 1981]. К ним относятся нарушения агрегации в ответ на стимуляцию АДФ, коллагеном, адреналином, ристоцетином и тромбином, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, резистентность к ингибиторам агрегации PGD2 и PGI2, а также аномалии тромбоцитарной мембраны, включая дефицит в ней гликопротеинов. Многие исследователи пытались обнаружить связь ческими и тромботическими осложнениями. Однако корреляции между между нарушением той или иной функции тромбоцитов и выраженностью заболевания установить не удалось. Обычно лечение миелодепрессивными препаратами, иногда в комбинации с кровопусканием, частично устраняет клинические проблемы, связанные с кровотечениями и тромбозом, что может быть обусловлено коррекцией функциональных дефектов тромбоцитов.
Чрезмерная кровоточивость у больных острым лейкозом и предлейкозными состояниями, включая миелодиспластические синдромы, обычно сочетается с глубокой тромбоцитопенией, однако сообщалось и об изолированных нарушениях агрегации и дегрануляции тромбоцитов, которым сопутствовали тяжелые кровотечения [Russel et al., 1979].
Ряд гемостатических нарушений описан у больных с диспротеинемиями и IgA-миеломой. Эти аномалии включают удлинение времени кровотечения, нарушения тромбоцитарной адгезии и агрегации. По-видимому, между концентрацией парапротеина и тромбоцитарными аномалиями существует выраженная корреляция, возможно также, что эти аномалии обусловлены обволакиванием тромбоцитарной мембраны парапротеином. Плазмаферез, снижая уровень парапротеина, обычно устраняет нарушения функций тромбоцитов [Furie, 1982].
Уремия часто сопровождается кровотечениями, обусловленными нарушением функций тромбоцитов. Эти нарушения, по-видимому, многофакторны, их частично удается устранить посредством диализа. Высказывалось предположение, что накопление некоторых метаболитов, возможно фенолокислот и гуанидилянтарной кислоты, приводит к тому, что эти метаболиты, покрывая мембрану тромбоцита, нарушают его функции. Однако диализ не всегда сокращает время кровотечения; кроме того, есть данные, что какой-то плазменный фактор может стимулировать избыточный синтез и выделение простациклина сосудистой стенкой [Remuzzi et al., 1978]. Показано, что вливание криопреципитата приводит к устранению кровоточивости, однако механизм этого эффекта не установлен [Janson et al., 1980].
Нарушения агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения встречаются у больных с хроническими заболеваниями печени. Такие нарушения очень часто наблюдаются у алкоголиков, у которых однократный прием большого количества этанола может вызвать тромбоцитопению, связанную с токсическим повреждением мегакариоцитов, а также нарушения метаболизма арахидоновой кислоты и повреждение стабильности тромбоцитарной мембраны [Cowan, 1980]. У больных с ДВС-синдромом и тромбоцитопенией также имеются функциональные изменения тромбоцитов, обусловленные, вероятно, блокадой продуктами протеолитического расщепления фибриногена/фибрина (фрагменты X, Y, D и Е) участков связывания фибрина на тромбоцитарной мембране [Orloff, Michaeli, 1976].
Список фармакологических препаратов, способных вызывать нарушения функции тромбоцитов, весьма обширен [Packham, Mustard, 1977]; лекарства, по-видимому, являются наиболее частой причиной тромбоцитарных дисфункций у людей пожилого возраста. Многие из лекарств в высоких дозах или при передозировке могут вызывать тяжелые кровотечения, а в обычных дозах усиливают другие нарушения системы гемостаза. Наиболее важные в клиническом отношении лекарства перечислены в табл. 33.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) необратимо ацетилирует тромбоцитарную циклооксигеназу, блокируя тем самым синтез тромбоксана А2. Даже сравнительно небольшая доза (300 мг) значительно удлиняет время кровотечения, причем этот эффект сохраняется в течение последующих 3—4 суток, пока в кровь не поступит достаточное количество вновь образованных из мегакариоцитов костного мозга тромбоцитов с неингибированным ферментом. Аспирин блокирует также циклооксигеназную активность сосудистой ткани, уменьшая синтез и выделение простациклина. Однако такой эффект вызывают большие дозы аспирина, а длится он короче — от 12 до 24 ч. Поскольку у пожилых лиц способность сосудистой ткани синтезировать простациклин и без того снижена, больные, принимающие даже небольшие дозы аспирина, подвержены желудочно-кишечным кровотечениям и весьма предрасположены к развитию других осложнений, проявляющихся кровопотерей. Другие нестероидные противовоспалительные препараты, такие как индометацин и бутадион, ингибируют циклооксигеназную активность обратимо, обычно этот эффект менее выражен и исчезает примерно через 4 ч после элиминации препарата из крови.

Таблица 33. Лекарственные средства, нарушающие функции тромбоцитов

Вещества, стабилизирующие мембрану
a-антагонисты
b-блокаторы
местные анестетики (новокаин)
антигистаминные средства
трициклические антидепрессанты
Вещества, нарушающие синтез простаноидов
ацетилсалициловая кислота
нестероидные противовоспалительные препараты
кортикостероиды
Антибиотики
пенициллин
цефалоспорины
Вещества, увеличивающие содержание цАМФ
дипиридамол
эуфиллин
простаноиды
Прочие вещества
гепарин
декстраны
этанол
фенотиазин
клофибрат

Пенициллин и цефалоспорины при введении в больших дозах, а также в случае наличия у больного почечной недостаточности могут вызывать повышенную кровоточивость. Эти антибиотики и близкие к ним препараты (карбоциллин, ампициллин, тикарциллин, пиперциллин, мезлоциллин и латамофекс) покрывают мембрану тромбоцита и препятствуют связыванию тромбоцитарных активаторов, таких как АДФ и адреналин, со специфическими мембранными рецепторами, подавляя тем самым стимуляцию тромбоцитов [Smith, Lipsky, 1983].
Лечение больных с тромбоцитопенией или приобретенным функциональным нарушением тромбоцитов определяется выраженностью клинических проявлений кровоточивости. В процессе лечения необходимо преследовать две главные цели. Первая — устранение или коррекция первопричины дефекта. Понятно, что в ряде случаев коррекция основного заболевания приведет к исчезновению кровоточивости. Примерами могут служить гемодиализ при хронической почечной недостаточности и плазмаферез при диспротеинемиях. Вторая цель — введение продуктов крови, в частности тромбоцитарного концентрата, для безотлагательного устранения кровотечения, с тем чтобы выиграть время для лечения основного заболевания.
Для устранения кровоточивости у больных с тромбоцитопенией достаточно довести содержание тромбоцитов до 40— 60·109/л. Такой эффект достигается при введении одной дозы тромбоцитарного концентрата на 10 кг массы тела пациента [Menitove, Aster, 1983]. Больным с массивной спленомегалией, септицемией или ДВС-синдромом могут потребоваться большие дозы. Эффективность каждого вливания можно оценить при подсчете числа тромбоцитов спустя 1 и 24 ч после вливания, а также в ходе клинического наблюдения за каждым случаем кровотечения. Один из спорных вопросов состоит в том, стоит ли вводить поддерживающую дозу тромбоцитов с профилактической целью больным с тромбоцитопенией, у которых уровень тромбоцитов ниже 20·109/л, но кровотечений нет. Я бы рекомендовал вводить тромбоциты, если ожидаемый период тромбоцитопении составляет всего несколько" дней или если он совпадет с инвазивной или хирургической манипуляцией. Вместе с тем пожилым больным я бы советовал вводить тромбоциты только при тяжелых кровотечениях. Точно также больным с функциональными нарушениями тромбоцитов тромбоцитарные концентраты следует вливать при серьезных кровотечениях, и за эффективностью таких вливаний можно следить по укорочению времени кровотечения.
У больных с иммунной тромбоцитопенией введение тромбоцитов обычно неэффективно. Вместе с тем по жизненным показаниям такое введение может быть полезным в сочетании с иммунодепрессивными препаратами, внутривенным введением человеческого гамма-глобулина, обменным переливанием плазмы и спленэктомией [Rosse, 1983]. Стероидная терапия снижает скорость разрушения покрытых антителами тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой. При некоторых неиммунных вариантах тромбоцитопении стероиды могут также снижать зависящую от тромбоцитов кровоточивость, возможно, посредством укрепления сосудистой стенки.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

Результаты трех основных лабораторных скрининговых тестов, используемых для изучения системы коагуляционного гемостаза, обычно позволяют предположительно определить природу любого нарушения. Значение каждого теста приведено в табл. 34. Такой показатель, как активированное частичное тромбопластиновое время, позволяет с большей чувствительностью выявлять аномалии факторов XII, XI, IX и VIII, чем аномалии других факторов общего механизма свертывания; как и протромбиновое время, этот показатель менее всего годится для выявления дефицита фибриногена (фактора I). Если удлинение частичного тромбопластинового времени регистрируется при повторной постановке теста со смесью 1:1 плазмы больного и нормальной плазмы, то полученные результаты позволяют установить, обусловлена ли эта аномалия дефицитом того или иного фактора или наличием его ингибитора, обычно IgG-антител, инактивирующего один из белков системы свертывания. Дефицит фактора в значительной мере устраняется при добавлении нормальной плазмы, тогда как в случае присутствия ингибитора удлинение времени свертывания мало поддается коррекции. Природу и степень выраженности дефицита необходимо уточнить с помощью специфических методов, основанных на биологических и иммунологических свойствах соответствующих факторов.
Дефекты фактора свертывания могут быть обусловлены несколькими причинами. Возможны снижение или полное отсутствие синтеза белка свертывающей системы, или выработка качественно измененных молекул, у которых дефектна только биологически активная часть. Причинами дефицита могут быть избыточная периферическая утилизация или потеря; кроме того, циркулирующие антитела и ингибиторы могут инактивировать факторы свертывания. Все факторы свертывания, за исключением фактора VIII, синтезируются в печени. Антиген, связанный с фактором VIII (VIII: Rag, factor VIII related antigen), синтезируется в клетках сосудистого эндотелия и мегакариоцитах и присутствует в а-гранулах циркулирующих тромбоцитов. В кровяном русле крупные полимеры белка VIII: Rag проявляют активность фактора Виллебранда (VIII :vWf). Прокоагулянтная часть молекулы фактора VIII (VIII: С) является отдельным белком, обладающим особыми иммунологическими свойствами (VIII :Cag), который соединяется с VIII: vWf в кровяном русле. Место синтеза VIII: С неизвестно.

Т а б л и ц а 34. Чувствительность скрининговых тестов оценки системы коагуляционного гемостаза в выявлении дефицита факторов свертывания

Тест
Выявляемые нарушения
Протромбиновое время
VIII, X, V, II, I
Частичное тромбопластиновое время
XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I
Тромбиновое время
I, увеличение ПДФ, циркулирующий гепарин


ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

В большинстве случаев врожденные дефициты факторов свертывания диагностируются у детей или молодых взрослых лиц. Диагностика и лечение таких состояний детально описаны {Bloom, 1981]. Благодаря накоплению опыта лечения этих состояний и созданию новых препаратов крови среднюю продолжительность предстоящей жизни больных с врожденными нарушениями свертываемости удалось приблизить к нормальной, причем некоторые больные с тяжелыми дефицитами, особенно фактора VIII : С (гемофилия А) и фактора IX (болезнь Кристмаса), уже перешагнули шестидесятилетний рубеж [Rizza, Spooner, 1983].

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА К

Жирорастворимый витамин К необходим для синтеза в печени факторов II (протромбин), VII, IX и X. Природный витамин К синтезируется кишечными бактериями, а также присутствует в зеленых растениях. Поскольку он жирорастворим, то для его всасывания необходима желчь, а сам он в организме не накапливается.
Витамин К действует на пострибосомном уровне и обусловливает карбоксилирование глютаминовых остатков на N-конце молекулы белка [Brozovie, 1976]. Это позволяет факторам свертывания в присутствии ионов кальция связываться с фосфолипидной поверхностью и активировать следующий этап коагуляционного каскада. При дефиците витамина К в печени синтезируется аномальный белок, который не способен связываться с фосфолипидной поверхностью, хотя обладает теми же иммунологическими свойствами и аминокислотным составом, что и нормальный белок. Эти иммунологически выявляемые белки известны под названием PIVKA (protein induced by vitamin K absence or antagonism) — белок, индуцированный отсутствием витамина К или присутствием его антагониста, и могут сами по себе ингибировать свертывание крови.
Однако при заболеваниях печени, когда уменьшается синтез всех белков, PIVKA не образуются. При возникновении дефицита витамина К активность зависимых от него факторов свертывания снижается в соответствии с их периодом полужизни в кровяном русле (2—4 ч для фактора VII, 25 ч для фактора IX, 40 ч для фактора X и 60 ч для фактора II).
Нарушение всасывания витамина К наблюдается при обструктивной желтухе из-за того, что желчь не поступает в кишечник. Различные синдромы нарушения всасывания (спру, длительная диарея, муковисцидоз) и лечение большими дозами минерального масла также могут вызывать дефицит витамина К. Стерилизация содержимого кишечника приводит к падению выработки витамина К бактериями. Такое явление наблюдается у больных, получающих антибиотики для стерилизации толстой кишки перед операцией, а также при длительном парентеральном питании, сочетающимся с введением антибиотиков для стерилизации кишечника. В этих ситуациях вероятность развития тяжелого дефицита витамина К особенно велика у больных, которые ранее не получали полноценной пищи. В таких обстоятельствах дефицит легко устраняется внутривенным введением 10 мг витамина K1 с недельными интервалами.
Пероральные антикоагулянты — производные кумарина и инандиона, вероятно, ингибируют участие витамина К в карбоксилировании на пострибосомном уровне глютаминовых остатков факторов II, VII, IX и X [Suttie, 1977]. Многие больные, принимающие пероральные антикоагулянты длительного действия, одновременно получают другие препараты, которые могут усиливать эффект антикоагулянтов или выступать в роли их антагонистов. В результате может возникать неустойчивое состояние, а при резком удлинении протромбинового времени неожиданно развиваются тяжелые кровотечения. От момента внутривенного введения витамина K1 до начала синтеза биологически активных факторов проходит 6 ч. Поэтому для немедленной остановки острого кровотечения необходимо вливание свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса.
Некоторые психически неуравновешенные пациенты тайком принимают антикоагулянты. В анамнезе таких лиц, часто связанных с одной из околомедицинских профессий, есть сведения о перенесенных тромбозах. Несмотря на необъяснимое удлинение протромбинового времени и периодически возникающие кровотечения, эти люди категорически отрицают употребление каких-либо лекарств и идут на всяческие ухищрения для того, чтобы скрыть свой запас таблеток и продолжить их прием. В случае необходимости для подтверждения приема лекарства можно определить его концентрацию в крови [Gover et al., 1976].

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Кровотечения — частые осложнения болезней печени. Поскольку время жизни факторов свертывания в крови гораздо короче времени жизни других белков, синтезируемых в печени, результаты лабораторных тестов, определяющих свертываемость крови и активность специфических факторов свертывания, дают наиболее точное представление о синтетической активности клеток печени. Первым снижается синтез витамина К-зависимых факторов, а при более тяжелом поражении печени падает уровень фактора V. Поскольку фактор V не зависит от витамина К, снижение его активности свидетельствует именно о недостаточности синтетической функции печени, а не о нарушении всасывания витамина К. Более тяжелые заболевания печени сопровождаются снижением уровня фибриногена, а в некоторых случаях наблюдается синтез аномальных молекул фибриногена, не способных полимеризоваться в фибрин. При острой печеночной недостаточности уровень фактора VII служит надежным прогностическим показателем. На небольших группах больных установлено, что все лица, у которых уровень фактора VII был ниже 8% нормы, умерли, а имевшие активность выше 8% — выжили.
В печени происходит также разрушение активированных факторов свертывания и фибринолитических ферментов. Недостаточное разрушение активированных факторов свертывания при болезнях печени может стать причиной диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Нарушение распада фибринолитических ферментов иногда приводит к избыточному фибринолизу. Удивительно, что при недостаточности печени часто растет уровень фактора VIII. Это обусловлено тем, что фактор VIII синтезируется вне печени, а вследствие повреждения печеночных клеток может нарушаться клиренс молекул активированного фактора VIII.
Тромбоцитопения нередко бывает обусловлена вторичным гиперспленизмом при циррозе и портальной гипертензии. Избыточное потребление алкоголя может подавлять продукцию тромбоцитов и вызывать их функциональные нарушения.
Массивная кровопотеря обычно бывает обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями, связанными с портальной гипертензией. Устранение причины нарушения свертываемости, обеспечивающее временную коррекцию той или иной аномалии, может повысить шансы на восстановление функций печеночных клеток.
Вливания свежезамороженной плазмы и концентрата тромбоцитов устраняют на короткое время кровотечение, обусловленное первичными нарушениями свертывания крови. Введение концентратов протромбинового комплекса вместо свежезамороженной плазмы иногда вызывает тромбоэмболические осложнения из-за присутствия в препарате активированных факторов свертывания, поэтому его широкое применение нецелесообразно [Kasper, 1973].

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Развитие ДВС-синдрома является результатом внутрисосудистой активации системы свертывания крови с последующим генерализованным отложением измененного фибриногена и тромбоцитов главным образом в микроциркуляторном русле. У большинства больных диффузное ДВС протекает бессимптомно, однако избыточный расход факторов свертывания и тромбоцитов можно выявить с помощью лабораторных тестов. Но иногда заболевание протекает достаточно тяжело, сопровождаясь генерализованным геморрагическим статусом и(или) недостаточностью того или иного органа вследствие тромбоза микрососудов. Почки наиболее чувствительны к ишемическому повреждению, тяжелые изменения вследствие ишемии могут возникать также в головном мозге, сердце и надпочечниках. ДВС-синдром может запускаться тремя основными механизмами [Cash, 1977]:
Стимуляция свертывания крови в результате выделения тканевых факторов в кровоток. Это происходит после хирургической травмы, во время внутрисосудистого гемолиза или в процессе диссеминации злокачественной опухоли.
Индукция агрегации тромбоцитов, которая встречается при септицемии, виремии и иммунокомплексных болезнях, а также возникает под действием тромбина, образующегося в любом участке организма в результате активации свертывания.
Тяжелое повреждение эндотелия сосудистой стенки при обширных ожогах, распространенных васкулитах, инфекциях, длительной гипотензии, ацидозе и гипоксии, которое приводит к активации как внутреннего, так и внешнего механизмов свертывания крови.
По-видимому, более 60% клинических случаев ДВС-синдрома четко связаны с инфекцией, протекающей с септицемией, наиболее частыми возбудителями которой являются грамотрицательные бактерии, а также вирусы, микроскопические грибы, микобактерии туберкулеза и риккетсии. Частичная блокада фибрином микроциркуляторного русла, особенно в почках, может приводить к повреждению эритроцитов во время их прохождения через закупоренные сосуды. Нити фибрина образуют мелкоячеистое сито, проходя через которое эритроциты травмируются, что приводит к образованию измененных микроцитарных эритроцитов, их внутрисосудистому гемолизу и к развитию микроангиопатической гемолитической анемии.
При остром развитии ДВС-синдрома необходимо быстро получить точные данные лабораторных исследований. В идеале результаты скрининговых тестов должны быть готовы через 30 мин после поступления материала в лабораторию. Вся информация, необходимая для обнаружения истощения или расходования факторов свертывания и тромбоцитов, а также выраженности процесса, может быть получена путем определения тромбинового времени, протромбинового времени, содержания фибриногена, числа тромбоцитов и уровня гемоглобина. О нарушениях свидетельствуют удлинение тромбинового времени, гипофибриногенемия и тромбоцитопения. На основании полученных данных может быть начато лечение, а регулярное повторное проведение этих простых скрининговых тестов позволит контролировать динамику коагулопатии потребления. У больных снижается также уровень протромбина, факторов V и VIII, но определение активности факторов свертывания, за исключением уровня фибриногена, не имеет существенного значения при остром ДВС-синдроме. При уровне фибриногена ниже 1 г/л и числе тромбоцитов меньше 100·109/л можно с достаточной уверенностью говорить о коагулопатии потребления.
Вслед за активацией свертывающей системы и внутрисосудистым тромбозом обычно происходит локальное вторичное увеличение фибринолитический активности, приводящее к образованию плазмина, который постепенно расщепляет фибрин и фибриноген. Вторичный фибринолиз вызывает увеличение уровней циркулирующих комплексов фибрина и продуктов его деградации. Благодаря применению коммерческих тест-наборов определение продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) превратилось в быструю скрининговую методику. При остром ДВС-синдроме содержание ПДФ обычно превышает 100 мкг/мл. Однако у некоторых больных с тяжелым ДВС-синдромом уровень ПДФ не увеличивается из-за ингибиции процесса фибринолиза. Прогноз у таких больных неблагоприятен вследствие необратимого поражения органов. Тромбиновое время удлинено по причине дефицита способного к свертыванию фибриногена, увеличения уровня действующих как антикоагулянты ПДФ или наличия циркулирующего гепарина. На практике тромбиновое время отражает клиническое значение увеличенного содержания ПДФ и низкого уровня фибриногена. Удлинение тромбинового времени более чем вдвое по сравнению с контрольным указывает на угрозу возникновения кровотечения.
Подходы к лечению острого ДВС-синдрома крайне противоречивы. В последнее время разные авторы отстаивают несколько существенно различающихся концепций. Прежде всего необходимо устранить, если это вообще возможно, факторы, способствующие развитию ДВС. В частности, все антибиотики следует вводить внутривенно, необходимо энергично бороться с шоком для предотвращения сосудистого стаза. Если кровотечения настолько серьезны, что делают обоснованной заместительную терапию, необходимо вводить концентрат тромбоцитов, свежезамороженную плазму и криопреципитат, содержащий также и фибриноген. Из-за опасности усиления кровотечения не следует применять препараты, увеличивающие объем циркулирующей крови, например декстраны, однако белковые фракции человеческой плазмы, содержащие 5% альбумина, можно вводить без опасения. Не следует также применять из-за потенциальной опасности развития тромбозов различные концентраты фактора IX и препараты фибриногена. Избыточное введение фибриногена и тромбоцитов может приводить к быстрому их потреблению и дальнейшему усилению тромбоза микрососудов. Необходимо регулярно повторять основные лабораторные скрининговые тесты и на основании динамики тромбинового времени, содержания фибриногена и сывороточного уровня ПДФ решать вопрос о необходимости заместительной терапии. Особенно противоречивы мнения об использовании при ДВС-синдроме гепарина. В литературе много сообщений как об улучшении, так и о значительном ухудшении состояния больных после применения этого вещества. Я рекомендую использовать гепарин только в случае, если заместительная терапия не привела к улучшению состояния больных с тяжелым кровотечением и (или) тромбозом. У себя в клинике мы начинаем с длительного внутривенного вливания небольшой дозы препарата — 500 ЕД/ч, увеличивая дозу каждый час на 500 ЕД в случае, если состояние больного или лабораторные показатели не улучшаются.
Острый ДВС-синдром сопровождается снижением уровня антитромбина III, что может сделать лечение гепарином сравнительно неэффективным. Вливание антитромбина III или комплекса антитромбин III-гепарин вполне может оказаться эффективным методом лечения тяжелого ДВС-синдрома.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПЕРЕЛИВАНИЕМ КРОВИ

Геморрагические явления могут развиться вслед за быстрым переливанием с заместительной целью большого количества консервированной крови [Collins, 1976].
В консервированной крови, хранившейся свыше 24 ч, отсутствуют функционирующие тромбоциты, концентрация факторов V и VIII снижается примерно до 10%, а фактора XI—до 20%. Если объем перелитой крови примерно равен объему крови пациента, то у него вследствие разведения может развиться выраженная тромбоцитопения и дефицит факторов свертывания. Для коррекции этих изменений необходимо вливать тромбоцитарную массу и свежезамороженную плазму или концентраты факторов свертывания.
Консервированная кровь может также усилить ДВС-синдром вследствие частичной активации факторов свертывания во время хранения крови и выделения в нее тромбопластинов из разрушенных тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Есть сведения, что массивные переливания крови могут нарушать функциональную активность собственных тромбоцитов реципиента.
Изредка тяжелая посттрансфузионная тромбоцитопения возникает примерно через неделю после переливания крови. Это проходящее без лечения состояние обусловлено образованием антител к антигенам перелитых тромбоцитов и вторичной деструкцией собственных тромбоцитов больного вследствие прикрепления к ним комплексов антиген—антитело.
Введение после тяжелой кровопотери декстранов или оксиэтилкрахмала в качестве препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови, может быть причиной нарушения механизмов гемостаза. Вливание любых коллоидных плазмозаменителей вызывает гемодилюцию, а даже небольшие дозы низкомолекулярных декстранов ингибируют функциональную активность тромбоцитов, причем этот эффект достигает максимума примерно через 4 ч после вливания. Более высокие дозы блокируют фактор VIII, вызывая развитие приобретенного синдрома Виллебранда, а также подавляют фибринолитическую систему,, что проявляется в замедлении фибринолиза. Факторы свертывания повреждаются также и при введении декстранов с большей молекулярной массой, в результате чего удлиняется время свертывания крови. Вместе с тем различные растворы желатина, даже при применении в очень больших дозах, не оказывают никакого влияния на процесс свертывания крови.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ

У пожилых лиц встречаются две основные группы ингибиторов факторов свертывания. К первой группе относятся ингибиторы, специфически направленные против одного фактора свертывания. Чаще всего встречается ингибитор фактора VIII: С, однако сообщалось также об ингибиторах факторов VIII: vWf, IX, V, XI, XII и XIII. Ко второй группе относится антикоагулянт волчаночного типа с плохо охарактеризованной специфичностью, который ингибирует реакции свертывания, протекающие на фосфолипидных поверхностях.
Специфические ингибиторы фактора VIII: С встречаются у людей пожилого возраста и могут быть идиопатическими или связанными с аутоиммунными заболеваниями, в частности ревматоидным артритом. Эти ингибиторы являются IgG-иммуноглобулинами, а их свойства совпадают со свойствами ингибиторов, которые обнаруживаются у 5—10% больных гемофилией. У больного, не страдающего гемофилией, заболевание начинается с выраженной кровоточивости, проявляющейся в виде синяков и желудочно-кишечных кровотечений. Подтверждением диагноза служит обнаружение удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, которое не удается корригировать добавлением нормальной плазмы или фактораVIII. Специфический тест позволяет определить количество ингибитора фактора VIII, а его результаты отражают эффективность проводимого лечения. Некоторые ингибиторы исчезают спонтанно, но у большинства больных возникают серьезные кровотечения, требующие медицинской помощи. Для остановки острого кровотечения прибегают к вливанию через 8-часовые интервалы больших доз концентрата фактора VIII. В случае неудачи проводят обменное переливание плазмы и вливание концентрата активированного фактора IX. У пожилых больных более успешной бывает иммунодепрессивная терапия с применением стероидов, азатиоприна и циклофосфана, которая приводит к постепенному снижению концентрации ингибитора и прекращению кровотечения.
Приобретенная повышенная кровоточивость, сходная с наследственной формой болезни Виллебранда, иногда сопровождает парапротеинемии, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания. У таких больных, имеющих антитела к фактору VIII: vWf, возникающие кровотечения следует купировать вливаниями криопреципитата. Приобретенные ингибиторы других факторов свертывания встречаются очень редко [Brozovic, 1981].
Неспецифический антикоагулянт волчаночного типа обнаруживается примерно у 10% больных системной красной волчанкой и сходными аутоиммунными заболеваниями. О присутствии этого ингибитора говорит удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, не корригируемое нормальной плазмой, и незначительное удлинение протромбинового времени, которое возрастает непропорционально степени разведения тромбопластина [Shapiro, Thiagarajan, 1982]. Как ни странно, у этих больных практически никогда не бывает сильных кровотечений, но наблюдается склонность к тромбообразованию [Carreaset al., 1981].

СОСУДИСТЫЕ БОЛЕЗНИ

О сосудистом дефекте обычно следует думать в тех случаях, когда кровотечение ограничено кожей и слизистыми оболочками, а стандартные лабораторные скрининговые тесты дают нормальные результаты. Проба Гесса со жгутом обычно положительна, а время кровотечения иногда увеличено. Кровоточивость, как правило, минимальна и характеризуется тенденцией к образованию синяков и спонтанным кровотечениям из мелких сосудов. У пожилых такое состояние наблюдается часто. Причиной его является дефект сосудистой стенки вследствие ее структурной неполноценности или повреждения, обусловленного воспалительным или иммунным процессом. Может нарушаться и окружающая сосуд соединительная ткань.

<< Предыдущая

стр. 8
(из 14 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>