стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

Український кардіологічний журнал 2/2004 41

Ii?iaeeco?uaa aeeyiea o?eiaoaceaeia ia
eiiiiiaiou neia?iia einoeeii?acenoaioiinoe
e ooieoeiiaeuiia ninoiyiea ieiea?aa o iaoeaioia
n eoaie?aneie aieaciu? na?aoa
В.В. Братусь, В.А. Шумаков, Т.В. Талаева, И.Э. Малиновская, О.В. Янус, И.В. Третяк

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев


КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспаление, метаболизм, ишемическая бол езнь сердца, липиды, липо-
протеины, углеводы, кардиодинамика


В последние годы в лечении больных с карди- нием, вызывают в результате резкий энергодефи-
альной патологией все больше внимания уделяют цит. В результате блокируется также аэробная ути-
применению препаратов метаболического дей- лизация глюкозы, и энергообеспечение миокарда
ствия. Они не оказывают прямого влияния на при- приобретает мал оэффективный анаэробный ха-
чинные факторы развития ишемической боле зни рактер с активацией гликолиза, накоплением в ци-
сердца (ИБС), но существенно нормализуют мета- тозоле лактата и протонов, развитием ацидоза и
болические сдвиги, как непосредственно связан- дальнейшим угнетением сократительной ф ункции
ные с ее патогенезом, т ак и вызванные сопутству- кардиомиоцитов. Эти эффекты значительно воз-
ющей гиперактивностью механизмов нейрогумо- растают в результате того, что развитие сердечной
ральной регуляции. недостаточности или острых нарушений венечно-
Известно, что в условиях нормального кров о- го кровообращения сопровождается активацией
снабжения сердца основным источником его энер- симпатоадреналовой системы, возрастанием со-
гообеспечения является утилизация свободных держания в крови катехоламинов, являющихся ак-
жирных кислот (СЖК), которая дает максимальный тиваторами гормончувствительной липазы адипо-
выход энергии на единицу субстрата и обеспечи- цитов – жировых клеток. В результате усиливается
вает от 60 до 90 % АТФ, необходимого для поддер- гидролиз содержащихся в них триглицеридов (ТГ)
жания функции и жизнеспособности миок арда. и поступление в кровь СЖК, которые легко прони-
Наличие СЖК как субстрата энергетического ме- кают через клеточную мембрану кардиомиоцитов,
таболизма сопров ождается резким угнетением усугубляя уже имеющиеся нарушения внутрик ле-
окисления глюкозы и лактата в миокарде [17]. По- точных метаболических процессов. Поэтом у одним
этому снижение концентрации СЖК в плазме кро- из возможных механизмов поддержания энергети-
ви или фармакологические воздействия, прямо уг- ческого метаболизма миокарда в условиях недо-
нетающие их окисление в митохондриях, приводят статочности его кислородного обеспечения может
к увеличению скорости транспорта в митохондри- быть блокирование утилизации СЖК, что позволя-
ях пирувата и таким образом к повышенной утили- ет осуществлять более полноценную аэробную ути-
зации глюкозы и лактата [8]. лизацию глюкозы, возможную даже при ограничен-
Однако окисление СЖК с опряжено с потребле- ном поступлении кислорода.
нием большого количества кислорода, а ограниче- Одним из фармакологических путей решения
ние его доставки при поражении венечной сосуди- этой проблемы явилось применение триметазиди-
стой системы сопряжено с резким нарушением ути- на – препарата, который блокирует фермент 3-ке-
лизации СЖК как субстрата энергетического мета- тоацил-к оэнзим А тиолазу, предупреждает утили-
болизма в кардиомиоцитах. В них нак апливаются зацию СЖК как энергетического субстрата и накоп-
недоокисленные продукты обмена, которые угне- ление активных форм СЖК в цитозоле за счет их
тают транслоказу митохондрий и перенос макро- использов ания как субстра та для образования
эргических фосфатов через их мембрану способ-
, мембранных фосфолипидов [10]. Антиишемичес-
ствуют разобщению окисления с фосфорилирова- кое действие триметазидина как при остром, т ак и
© В.В. Братусь, В.А. Шу маков, Т.В. Талаева, И.Э. Малиновская, О.В. Яну с, И.В. Третяк, 2004
42 Оригінальні дослідження

длительном применении, сопоставимое с эф- зической нагрузке с помощью велоэргометричес-
фектом нифедипина и пропранолола, проявилось кого тестиров ания.
значительным улучшением клинического течения Экспериментальная часть работы выполнена
и возрастанием толерантности к физической на- на 30 кроликах с моделью системного воспаления,
грузк е у больных со стабильной стенокардией [15], воспроизведенного внутривенным введением пи-
с ишемической кардиомиопатией [4], при проведе- рогенала по разработанной оригинальной схеме
нии реваскуляризационных вмешательств [5]. [2]. Контрольную гр уппу составили 15 животных,
В последние годы появились с ообщения о том, др угим 15 кроликам ежедневно давали триметази-
что действие триметазидина характеризуется мно- дин в дозе 3 мг на 1 кг веса per os на протяжении
гогранностью и не ограничивается только влияни- 8 нед. Кровь для исследования брали из краевой
ем на утилизацию СЖК. Так, в экспериментальных вены уха в исх одном состоянии через 2, 4, 6 и 8 нед
условиях установлена способность триметазиди- после первого введения пирогенала.
на снижать активность воспалительного процесса, В крови исследованных больных и животных
уменьшать образование свободных радикал ов и определяли основные показатели обмена липидов
интенсивность перекисного окисления, способ- и липопротеинов (ЛП): общее содержание холес-
ствуя тем самым ограничению зоны некроза при терина (ХС) и ТГ, содержание ХС ЛП низкой (ХС
ишемии и при реперфузии миок арда [12]. Однако ЛПНП), о чень низкой (ХС ЛПОНП) и высокой (ХС
остается неясным, являются ли эти эффекты три- ЛПВП) плотности, СЖК, ак тивность постгепарино-
метазидина самостоятельными или они св язаны с вой липопротеинлипазы (ЛПЛ), а также показате-
основным механизмом его действия. Для решения ли обмена углеводов – содержание в крови глюко-
этого вопроса нами было проведено клинико-экс- зы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Для
периментальное исследование, в котором опреде- оц енки чувствительности к инсулину использова-
ляли влияние триметазидина на обмен липидов, ли подкожный инсулиновый тест (ПИТ) с опреде-
липопротеинов и углеводов, активность свободно- лением изменений с одержания глюкозы в крови
радик альных и провоспалительных реакций у па- через 30, 60 и 120 мин после подкожного введения
циентов с ишемической болезнью сердца с пе- инсулина (ак трапида НМ, «Ново Нордиск», Дания)
ренесенным инфарктом миокарда, а также в экс- в дозе 0,1 МЕ на 1 кг веса – больным и по 0,2 МЕ
перименте на кроликах с моделью системного вос- на 1 кг веса – кроликам. Количественную оц енку
паления. выраженности реакции осуществляли пут ем под-
счета площади под кривой снижения содержания
глюкозы в крови на протяжении 120 мин после вве-
Материал и методы
дения инсулина [1].
Параллельно определяли активность циркули-
Клиническ ая часть работы выполнена на
рующих моноцитов (МЦ) по изменениям внутрикле-
15 больных с ИБС через 10–12 сут после перене-
точного содержания мал онового диальдегида
сенного острого инфаркта миокарда (ИМ). Этим
(МДА), нейтрофилов (НФ) – по величине хемилю-
больным с первого дня нахождения в отделении
минесценции (ХЛ), как спонтанной (СХЛ), так и ин-
дополнительно к стандартной терапии назначали
дуцированной зимозаном (ИХЛ).
триметазидин (предуктал MR, «Servier», Франция)
Выраженность свободнорадикальных процес-
в дозе 0,035 г 2 раза в день на протяжении 3 мес.
сов в крови опре деляли по содержанию в ней МДА,
Контрольную группу составили 15 больных, сопос-
пок азателям СХЛ и светосуммы ИХЛ (Еі) плазмы
тавимых с больными группы лечения по полу и
крови; наличие и ак тивность системного в оспале-
возрасту, размеру и локализации ИМ, тяжести кли-
ния опре деляли по уровню С-реактивног о протеи-
нического течения, состоянию сердечной и систем-
на (СРП) в пла зме крови. Все определения прове-
ной гемодинамики. Больных с тяжелыми с опут-
дены на по луав томатическ ом биохимическом
ствующими заболеваниями, наличием в анамнезе
анализаторе «Cormay Plus» с испо льзованием
сахарного диабета в исследование не вк лючали. У
стандартных наборов фирмы «Cormay» (Польша).
всех пациентов проводили комплексное обследо-
Наличие и концентрацию в крови модифици-
вание с определением в ажнейших интегральных
рованных ЛП определяли с использованием куль-
показателей функции сердечно-сосудист ой систе-
туры макрофагов мышей (ММ); по изменению со-
мы (систолического и диастолического артериаль-
держания ХС и ТГ в ММ после инкубации с иссле-
ного давления, частоты сокращений сердца), сос-
дуемой плазмой крови определяли субстрат моди-
тояния внутрисердечной гемодинамики с испо ль-
фикации – соо тветств енно ЛПНП или ЛПОНП.
зованием эхокардиографии, толерантности к фи-
Атеросклероз, ішемічна хвороба серця 43

Антиоксидантный потенциал плазмы крови оцени- ла 47 % нормальной и была на 35 % (P<0,05) боль-
вали по активности каталазы. Детально принцип ше той, которую отмечали у пациентов контрольной
проведения исследования и биотестиров ания ате- группы.
рогенных свойств плазмы описан нами ранее [3]. Применение триметазидина способствовал о
Полученные результаты обработаны статисти- значительному снижению активности системного
чески с применением критерия Стью дента. воспаления (рис. 1). Так, содержание МДА в цирку-
лирующих МЦ уменьшил ось на 45 % (с (5,60±0,48)
до (3,09±0,33) мкмоль/мг белка, P<0,001), уровень
Результаты и их обсуждение
СРП в крови снизился на 56 % (с (25,48±3,63) до
(11,20±1,90) мг/л, Р<0,001) при том, что у больных
Применение триметазидина у больных позво-
контрольной группы изменения показателей актив-
лило добиться существенной нормализации обме-
ности воспаления практически отсут ствовали. В ре-
на липидов, ЛП и глюкозы, оксидантного статуса,
зультате этих изменений у больных, получавших три-
снижения активности системного воспаления. Так,
метазидин, уменьшалась активность перекисных
в контрольной группе больных на протяжении 3 мес
процессов в крови и уровень МДА в плазме крови
исследования содержание общего ХС и ТГ в плаз-
снизился на 23 % (с (5,78±0,46) до (4,46±0,34)
ме крови практически не изменилось, тогда как у
мкмоль/л, Р<0,01) на фоне отсутствия нормализа-
пациентов, принимавших триметазидин, наблюда-
ции перекисного окисления липидов (ПОЛ) крови у
ли тенденцию к уменьшению – в среднем соответ-
больных контрольной группы. Инактивация оксидан-
ственно на 10 % (с (5,83±0,33) до (5,27±0,38)
тных процессов под влиянием триметазидина при-
ммоль/л) и на 12 % (с (1,68±0,12) до (1,48±0,11)
водила к уменьшению выраженности атерогенной
ммоль/л, P>0,05). Отмечена также отчетливая тен-
модификации преимущественно ЛПОНП, содержа-
денция к уменьшению содержания в плазме крови
ние ТГ в ММ после инкубации с пла змой крови
ХС ЛПОНП и ЛПНП в сочетании с возрастанием
содержания ХС ЛПВП на грани с достоверностью
(в среднем на 10 %, P>0,05). В контрольной группе
Группа контроля
содержание ХС ЛПНП и ЛПОНП имело т енденцию
Группа лечения
к возрастанию, ХС ЛПВП – к уменьшению. Хотя
среднее содержание глюкозы в крови практически
не изменялось в об еих группах на протяжении ПИТ
3 мес наблюдения, содержание HbA1c у больных *
контрольной группы имело тенденцию к возраста- HbA1c

нию в среднем на 10 % (с (7,54±0,68) до (8,30±0,75) *
мкмоль фруктозы/1 г Hb), а в группе лечения оно
ХС ЛПНП
достоверно уменьшилось в среднем на 32 % (с
(6,59±0,52) до (4,51±0,50) мкмоль фруктозы/1 г Hb).
ХС ЛПОНП
Этот эффект отражал возрастание чувствительно-
сти к инсулину, что подтверждалось результатами
CPП
проведения ПИТ Если у практически здоровых
. *
доноров подкожное введение инсулина сопровож-
МДА в МЦ
далось снижением уровня глюкозы в крови через *
60 мин на 50 % и восстановлением исходног о уров-
МДА в плазме крови
ня через 120 мин, то в контрольной группе боль- *
ных через 3 мес после развития острого ИМ уро-
ТГ в ММ
вень глюкозы через 60 мин после введения инсу-
*
лина снизился на 8 %, через 120 мин ост авался на
30 50 70 90 110 130 150
15 % ниже исходного. В результате площадь под
кривой изменения уровня глюкозы равнялась 35 % %
величины, установленной у нормальных доноров. Рис. 1. Влияние триметазидина на изменения исследованных
показателей метаболизма липопротеинов и углеводов, ак-
У больных, принимавших триметазидин на протя-
тивности оксидантного стресса и системного воспаления
жении 3 мес, введение инсулина сопровождалось у обследованных больных в течение 3 ме с (в процентах к
снижением уровня глюкозы в крови через 60 мин исходным значениям). * – различия показателей дост оверны
на 12 %, через 120 мин – на 25 %, а площадь под по сравнению с таковыми в контрольной группе (P<0,05–
0,01). То же самое на рис. 2–4.
кривой изменения концентрации глюкозы состави-
44 Оригінальні дослідження

уменьшилось в среднем на 30 % (с (466,2±34,2) до ли недостоверное увеличение КДО в среднем на
(321,6±27,7) мкмоль/мг белка, Р<0,001), хотя моди- 5 % (с (165,1±8,6) до (173,6±11,3) мл, P>0,05) и от-
фикация ЛПНП сохранялась примерно на том же сутствие изменений КСО.
уровне, что и у больных группы контроля. Однак о условия пров едения клинического ис-
Данные инструментальных исследований сви- следования не позволили определить, обладает ли
детельствовали о том, что раннее применение три- триме тазидин прямым провоспалительным и ан-
метазидина у больных с перенесенным инфарктом тиатерогенным действием, или же оно связано с
миокарда способствовало более быстрому и бо- его цитопротек торными свойствами и отражает
лее полному восстановлению функциональног о ослабление повреждения миокарда. Для решения
состояния сердца и работоспособности. По резуль- этого вопроса было проведено экспериментальное
татам велоэргометрии через 3 мес применения исследование характера действия триметазидина
триметазидина отношение двойного произведения у кроликов с мо делью системного в оспаления.
при достижении пороговой мощности к объему вы- Установлено, чт о в этих условиях применение
полненной работы, которое свидетельствует о фун- триме тазидина позволило значительно ослабить
кциональных в озможностях миокарда, уменьши- ак тивность воспаления и предупредить развитие
лось на 44 % (с (1,81±0,22) до (1,01±0,16) усл. ед., св язанных с ним изменений – активацию оксидан-
Р<0,02), тогда как у больных группы контроля этот тного стресса, нарушения обмена липидов, ЛП и
показатель имел тенденцию к увеличению – на глюкозы, проа терогенную модификацию ЛП плаз-
26 % (с (3,52±0,76) до (4,43±0,88) усл. ед., Р>0,05). мы крови. Так, в к онтрольной гр уппе содержание
У больных, которые принимали триметазидин, от- МДА в циркулирующих МЦ, отражающее уровень
мечена также четкая тенденция к улучшению состо- их ак тивности, увеличил ось через 2 нед на 419 %
яния кардиогемодинамики, и через 3 мес конечно- (с (0,89±0,07) до (4,62±0,41) мкмо ль/мг белка,
диастолический (КДО) и конечно-систолический Р<0,001), через 4 нед – на 575 % (до (6,01±0,58)
(КСО) объемы уменьшились с оответственно на 6 % мкмоль/мг белка, Р<0,001), через 6 нед – на 869 %
(с (153,9±6,7) до (145,0±7,2) мл, Р>0,05) и на 8 % (с (до (8,62±0,71) мкмоль/мг белка, Р<0,001), через 8
(66,4±3,6) до (61,3±5,3) мл, Р>0,05). У больных кон- нед – на 755 % (до (7,61±0,64) мкмоль/мг белк а,
трольной группы через 3 мес наблюдения отмеча- Р<0,001) по сравнению с исходным (рис. 2). В груп-

Ei (a)
*
Группа контроля
Ei (б)
* Группа лечения
Ei (в)
*
МДА в плазме (а)
*
МДА в плазме (б)
*
МДA в плазме (в)

CPП (a)
1381
*
CPП (б)
*
CРП (в)
* 1288
МДА в МЦ (а)

МДА в МЦ (b)

стр. 1
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>