<< Предыдущая

стр. 2
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

*
МДА в МЦ (c)
* %
100 200 300 400 500 600 700 800 900
Рис. 2. Влияние триметазидина на изменения показателей активности оксидантного стресса и системного воспаления
у кро ликов (в процентах по отношению к исходным значениям): а – через 2 нед, б – через 6 нед, в – через 8 нед.
Атеросклероз, ішемічна хвороба серця 45

пе животных, у которых применяли триметазидин, ветственно через 2, 4, 6 и 8 нед. Отмечено также
прирост этого показателя был меньше через 6 и 8 предупреждение модификации ЛПОНП, хотя и воз-
нед соответственно на 35 и 38 % (Р<0,01). никающее с некоторым ла тентным периодом: в
Содержание СРП в плазме крови жив отных обеих группах кроликов содержание ТГ в ММ пос-
контрольной группы увеличил ось через 2 нед на ле инкубации с плазмой крови было увеличено в
413 % (с (2,01±0,17) до (10,32±0,89) мг/л, Р< 0,001), первые 4 нед в равной степени в среднем на 800 %
через 4 нед – на 1100 % (Р<0,001), через 6 нед – на – с (18,6±1,2) до (166,9±13,8) мкг/мг белка (P<0,001).
1280 % (до (27,74±2,32 мг/л, Р<0,001), через 8 нед Однак о через 6 нед в контрольной группе содер-
– на 1190 % (Р<0,001) по сравнению с исходным. У жание ТГ в ММ было увеличено на 4269 % (с
животных под в лиянием триметазидина прирост (812,7±77,1) мкг/мг белка, Р<0,001), через 8 нед –
содержания СРП в плазме крови был меньшим на на 2417 % (до (468,2±41,2 мкг/мг белка, Р<0,001),
66 % (Р<0,001) через 2 нед на 42 % (Р<0,01) – че- тогда как у животных, получавших триметазидин,
рез 4 нед, на 40 % (Р<0,01) – через 6 нед, на 47 % через 6 нед содержание ТГ в ММ после инкубации
(P<0,001) – через 8 нед. Содержание МДА в плаз- с плазмой крови было меньшим на 37 % (Р<0,001),
ме крови, которое отражает активность ПОЛ кро- через 8 нед – на 72 % (Р<0,001).
ви, у животных контрольной группы увеличилось Применение триметазидина у кроликов с сис-
через 2 нед на 250 % (с (0,38±0,03) до (1,33±0,07) темным воспалением способствовало предупреж-
мкмоль/л, Р<0,001), через 4 нед – на 358 % (до дению выраженных нарушений обмена уг леводов,
(1,74±0,11) мкмоль/л, Р<0,001), через 6 нед – на отмеченных у животных контрольной группы. Если
429 % (до (2,01±0,16) мкмоль/л, Р<0,001), через содержание глюк озы в крови у животных конт-
8 нед – на 378 % (до (1,82±0,16) мкмоль/л, Р<0,001) рольной группы через 2 нед увеличилось на 22 % (с
по сравнению с исходным. Прирост этого показа- (6,41±0,51) до (7,78±0,58) ммоль/л, Р<0,05), через
теля у животных, получавших триметазидин, был 4 нед – на 65 % (до (10,5±0,88) ммоль/л, Р<0,01),
меньшим через 2 нед на 37 % (Р<0,01), через 4 нед
– на 32 % (Р<0,01), через 8 нед – на 13 % (Р<0,05)
Группа контроля
по сравнению с контролем.
ТГ в ММ (a)
Интенсивность ИХЛ (Ei) плазмы крови у конт- Группа лечения
*
рольных животных через 2 нед увеличилась на
74 % (с (475±41) .10 3 до (824±66). 103 имп./5 мин) и
сохранялась стабильно увеличенной на протяже- 4269
ТГ в ММ (б)
нии последующих 6 нед. У животных, которым при- *
меняли триметазидин, увеличение ИХЛ через 2 нед
было меньшим на 37 % (Р<0,01), через 4 нед – на
47 % (Р<0,001), через 6 нед – на 30 % (Р<0,01), 2517
ТГ в ММ (в)
через 8 нед – на 58 % (Р<0,001). Отмечена также
*
устойчив ая тенденция к сохранению более высо-
кой активности каталазы в плазме – через 4 не д на
49 % (Р<0,01), через 6 нед – на 9 % (Р>0,05), через
ХС в ММ (a)
8 нед – на 18 % (Р<0,05).
*
В результате предупреждения ак тивации сис-
темного воспаления и оксидантного стресса зна-
чительно ослаблялась проатерогенная модифика-
ХС в ММ (б)
ция ЛП крови, как ЛПНП, так и ЛПОНП. У живот-
*
ных контрольной группы через 2 нед содержание
ХС в ММ после инкубации с плазмой крови было
увеличено на 465 % (с (40,4±3,5) до (228,2±18,4)
ХС в ММ (в)
мкг/мг белка, Р<0,001), через 4 нед – на 486 % *
(Р<0,001), через 6 нед – на 1140 % (до (500,5±43,2)
мкг/мг белка, Р<0,001), через 8 нед – на 838 % (до
0 500 1000 1500
(379,3±28,8) мкг/мг белка, Р<0,001) (рис. 3). У жи-
Рис. 3. Влияние триметазидина на изменения показателей
вотных, которым применяли триметазидин, эти из- атерогенности плазмы крови у кроликов с системным во-
менения были меньше на 77 % (P<0,001), на 30 % спалением (в процентах по отношению к исходным значе-
ниям): а – через 2 нед; б – через 6 нед; в – через 8 нед.
(P<0,01), 36 % (P<0,01) и на 65 % (P<0,001) соот-
46 Оригінальні дослідження

через 6 нед – на 95 % (до (12,42±1,03) ммоль/л, сок ая по сравнению с контролем чувствительность
Р<0,001), через 8 нед – на 106 % (до (13,2±1,11) к инсулину, о чем свидетельствовало отсутствие
ммоль/л, Р<0,001), то у животных, получавших три- выраженных нар ушений обмена глюкозы. Если у
метазидин, изменения содержания глюкозы в кро- контрольных животных через 6 нед реакция на под-
ви не имели закономерного характера, и тольк о че- кожное введение инсулина сохранялась на уровне в
рез 8 нед отмечена тенденция к его возрастанию среднем 37 % по сравнению с нормой и практически
(на 23 %, с (5,76±0,43) до (7,11±0,66) ммоль/л, отсутствовала через 8 нед, то у кроликов, получав-
Р>0,05) (рис. 4). Уровень HbA1с в крови животных кон- ших триметазидин, через 6 нед с охранялось 60 %
трольной группы был повышен через 2 нед на 313 % нормальной реакции, через 8 нед – 65 %.
(с (2,31±0,17) до (9,5±0,88) мкмоль фруктозы/1 г Hb, Таким образом, полученные данные свиде-
P<0,001), через 4 нед – на 278 % (до 8,66±0,68 мкмоль тельствовали о том, что как у больных с ИБС, так и
фруктозы/1 г Hb, P<0,001), через 6 нед – на 106 % в условиях экспериментальной модели воспале-
(P<0,01) и через 8 нед – на 155 % (до 5,9 мкмоль ния, триметазидин не только способен влиять на
фруктозы/1 г Hb, P<0,001). У животных, получавших тканевой обмен жирных кислот, но и оказывает уме-
триметазидин, прирост содержания HbA1c в крови в ренно выраженное нормализующее действие на
исследованных точках был значительно меньшим, содержание в крови ХС и ТГ, на активность сис-
хотя также имел достоверный характер и равнялся темного воспаления и оксидантного стресса, ос-
соответственно 40 % (Р<0,02), 210 % (Р<0,01), 51 % лабляя атерогенную модификацию ЛП крови и спо-
(Р<0,01) и 46 % (Р<0,01). У жив отных, получавших собствуя поддержанию функциональных в озмож-
триметазидин, сохранялась значительно более вы- ностей миокарда.


413
Hb1с (a)
*
Hb1с (б)
*
Hb1с (в)
*
Глюкоза (a)
Группа контроля
Группа лечения
Глюкоза (б)
*

Глюкоза (в)
*
ТГ (а)
*
ТГ (б)

*
ТГ (в)
*
ХС общ. (а)

*
ХС общ. (б)
*
ХС общ. (в)
%
*

50 100 150 200 250 300
Рис. 4. Влияние триметазидина на изменения показателей обмена липидов и углеводов у кроликов с системным воспаление м
(в процент ах по отношению к исходным значениям): а – через 2 нед; б – через 6 нед; в – через 8 нед.
Атеросклероз, ішемічна хвороба серця 47

Впервые триметазидин был применен в кар- Метаболические препараты, которые угнетают
диологических исследованиях в 1979 г как пре-
. окисление СЖК и способствуют переносу в мит о-
парат антиишемической и цитопротекторной на- хондрии пирувата с участием пируватдегидрогена-
правленности действия, определяемой его способ- зы, значительно уменьшают выраженность нару-
ностью блокировать утилизацию СЖК в миокарде шений метаболизма миокарда, вызванных его ише-
[19]. Известно, что при использовании СЖК к ак суб- мией. Это достигается в усл овиях острого ИМ
страта энергетического метаболизма количество применением поляризующей смеси (глюкоза – ин-
образовавшегося АТФ на 1 моль выхода CO2 на сулин – калий), при стабильной стенокардии – три-
29 % больше, чем при использовании глюкозы, од- метазидина [16, 17], что способ ствует уменьшению
нако количество А на 1 моль поглощенного кис-
ТФ продукции лакта та, нормализации внутри-
лорода при утилизации глюкозы на 12 % больше, клеточного рН, в озрастанию образования энергии
чем при утилизации СЖК. Это означает, что в ус- в митохондриях за счет окисления пирувата [13].
ловиях нормального кровоснабжения и высоких ре- Эффект триметазидина не ограничивается
зервных возможностей обеспечения кислородом тольк о повышением эффективности энергообеспе-
более эффективным путем энергообеспечения ми- чения миокарда в у словиях его ишемии; нормали-
окарда является утилизация СЖК, но при ишемии зуя метаболические процессы в митохондриях, он
предпочтительным субстратом является глюкоза также подавляет продукцию в них свободных ра-
[17]. дикал ов, предупреждает их цитотоксическое дей-
Однако даже в условиях умеренной ишемии ствие [7].
при уменьшении коронарного кровотока на 30–60 % Отмеченные в проведенном нами исследова-
СЖК остаются ведущим энергетическим су бстра- нии существенная коррекция нарушений метабо-
том миокарда, и до 70 % всей потребляемой энер- лизма миокарда, вызванных ограничением его кро-
гии продолжает образовываться за счет их окис- воснабжения, уменьшение продукции свободных
ления [14, 18]. Это в значительной степени опре- радикалов и противовоспалительный эффект три-
деляется возрастанием в условиях ишемии содер- метазидина в конечном итоге приводят к возраст а-
жания в крови СЖК (более 1 ммоль/л) в результа- нию жизнеспособности миокарда и его функ-
те активации симпатической нервной системы и циональной активности. Это проявлялось, прежде
гидролиза ТГ в жировой ткани. Сочетаясь с дефи- всего, возрастанием эк ономичности работы серд-
цитом кислорода, это прив одит к накоплению в ца, тенденцией к нормализации к ардиогемодина-
митохондриях промежуточных продуктов утили- мики. Выраженное антиангинальное действие три-
зации СЖК, прежде всего – ацил-КоА и ацилкар- метазидина было также установлено в ряде пла-
нитина, которые бл окируют фермент аденин- цебо-контролируемых, рандомизированных иссле-
нуклеотидтрансл оказу митохондрий, прекращая дований. Показано, что у больных с хронической
транспорт из них АТФ. Параллельно в митохонд- стенок ардией увеличивался объем выполняемой
риях накапливаются восстановленный НАДФ и аце- работы и увеличивал ось время до появления при-
тил-КоА, которые угнетают фермент пируватдегид- знаков ишемии и электрокардиографических нару-
рогеназу и блокируют поступление в митохондрии шений при физической нагрузке в условиях как ос-
пирув ата, образующегося в цитозоле кардиомио- трого, так и хронического применения триметази-
цитов как из глюкозы, так и из лак тата. Поэтому дина [11]. Особенно значимым для клинического
сочетание нарушенного образования АТФ в цикле применения является отсутствие у триметазидина
Кребса сочетается с отсутствием возможности для влияния на артериальное давление и частоту со-
утилизации пирувата, который превращается в лак- кращений сердца. Эт о, по мнению ряда авторов,
тат. В связи с этим энергообеспечение миокарда делает применение триметазидина предпочтитель-
ным по сравнению с ?-адреноблокаторами и бло-
приобретает преимущественно анаэробный харак-
тер и осущ ествляется путем ак тивации гликолиза каторами медленных кальциевых канал ов и позво-
с образованием большого количества лактата, к о- ляет устранить побочные действия препаратов
торый вместе с протонами накапливается в цито- этих групп при комбиниров анной терапии [6]. По-
золе, приводя к снижению внутрик леточного рН и казано, что комбинация пропранолола с тримета-
нарушению функции кардиомицитов. В этих услови- зидином более эффективна в лечении больных со
ях угнетение окисления СЖК и усиленная утилиза- стабильной стенокардией, чем с нитратами [15].
ция пирувата в митохондриях являются одним из пу- Эти данные свидетельствуют о том, что примене-
тей оптимизации миокардиального метаболизма и ние триметазидина у больных с ИБС дополнитель-
поддержания его жизнеспособности [18]. но к стандартной антиангинальной терапии позво-
48 Оригінальні дослідження

3-ketoacyl-coenzyme A thiolase // Circulat. Res. – 2000. – Vol. 86.
ляет существенно улучшить метаболическое состо-
– P. 580-588.
яние миокарда, уменьшить выраженность свобод- 9. Lopaschuck G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how
норадикальных и воспалительных реакций и, бла- can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? //
Coron. Artery Disease. – 2001. – Vol. 12 (Suppl. 1). – P 8-11.
.
годаря этому, повысить жизнеспособность и функ-
10. Lopaschuck G.D. The antianginal drug trimetazidine shufts
циональную активность миок арда. cardiac energy from fatty acid oxidation to glucose oxidation by
inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl-coenzyme A thiolase
// Circulat. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.
Литература 11. Marzilli M. Trimetazidine: a metabolic agent for the treatment
of stable angina // Eur . Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. O). –
1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы P. 12-15.
диагностики инсулиноре зистентности // Артериальная гипер- 12. Maupoil V. Direct measurement of free radical generation in
тензия. – 2002. – Т. 8, № 1. – С. 43-53. isolated rat heart, by electron paramagnetic resonance
2. Спосіб експериментального моделювання гіперліпідемій / spectroscopy: effect of trimetazidine // Antioxidants in therapy and
Талаєва Т.В., Братусь В.В., Третяк І.В. – Україна № 60860А. – preventive medicine / Eds. I. Emerit, L. Packer, C. Aiclair. – N.Y.:
Заявлено 19.03.2003. – Отримано 15.10.2003. – Бюл. № 10, Plenum Press, 1990. – P. 373-376.
С. 23-24. 13. McCormack J.G., Stanley W.C., Wolf A.A. Pharmacology of
3. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атероген- ranolazine: a novel metabolic modulator for the treatment of angina
ная модифик ация липопротеинов крови и гиперхолестерине- // Gen. Pharmacology. – 1998. – Vol. 30. – P. 639-645.
мия к ак следствия острого воспалительного процесса // Журн. 14. McNulty P.H., Sinusas A.J., Shi C.Q. et al. Glucose metabolism
АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463-471. distal to a critical coronary stenosis in a canine model of low-flow
4. Chierchia S.L. T rymetazidine and left ventricular ischemic dys- myocardial ischemia // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 62-69.
function: an overview of clinical evidence // Eur. Heart J. – 2001. 15. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos K. et al.
– Vol. 3 (Suppl. O). – P.16-20. Antianginal ef ficacy of the combination of trimetazidine-propranolol
5. Danchin N. Recent advances in cardioprotection during compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with
myocardial revascularization procedures: benefit of a metabolic stable angina // Clin. Drug. Invest. – 1997. – Vol. 13. – P. 8-14.
intervention // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. O). – P. 21-25. 16. Opie L. The Нeart: physiology, from cell to circulation. –
6. Detry J.M., Sellier P., Cokkinos D. et al. Trimetazidine: a new Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. – 368 p.
concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol 17. Stanley W.C. Changes in cardiac metabolism: a critical step
in patients with stable angina // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1994. from stable angina to ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. –
– Vol. 37. – P. 279-288. 2001. – Vol. 3 (Suppl. O). – P. 2-7.
7. Guarniery C. et al. Beneficial effects of trimetazidine on mito- 18. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., Hall J.L., McCormack J.G.
chondrial function and superoxide production in the cardiac muscle Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal
of monocrotaline-treated rats // Biochem. Pharmacology. – 1988. and ischemic conditions: potential for pharmacological
– Vol. 37, № 24. – P. 4685-4688. interventions // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 33. – P. 243-257.
8. Kantor P. F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The 19. Yanagisawa T Simultaneous assessment of the effect of
.
antianginal drug trimetazidine shufts cardiac energy from fatty acid trimetazidine on the myocardium and cardiac vasculature in the dog
oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. – 1979. – Vol. 237. – P. 316-328.

Поступила 28.11.2003 г
.


Influence of trimetazidine on insulin resistance syndrome components and cardiac functional abilities
in patients with ischemic heart disease
V.V. Bratus, V.A. Shumakov, T.V. Talaeva, I.E. Malinovskaya, O.V. Janus, I.V. Tretjak
The aim of the performed investigation was to determine the rationality for trimetazidine application in patients with
ischemic heart disease for the treatment of the disturbances connected with insulin resistance syndrome. W e determined
the influence of the 3-months trimetazidine application on glucose, lipid and lipoprotein metabolism, as well as on the
activity of systemic inflammation, free radical reactions in blood and its atherogenic potential, both in patients with new
myocardial infarction and in rabbits with experimental model of systemic inflammation. The state of intracardiac hemo-
dynamics and tolerance to physical loading in patients were determined with the help of the bicycle testing and
echocardiography. The trimetazidine application in patients allowed to diminish significantly the insulin resistance syndrome
manifestations, first of all – disturbances of glucose metabolism, lowered the blood level of glycosilated hemoglobin and
increased the insulin sensitivity. These changes were combined with the decreasing of the systemic inflammation and
oxidative stress activity, and, as the consequence, with the lowering of the atherogenic modified lipoproteins level in
blood. The data of instrumental investigations revealed faster and more complete restoration of the heart functional state
and patients capacity for physical work. In 3 months of trimetazidine application the relation of the double product at the
level of threshold power to the performed work volume decreased by 44 %, while in the patients of the control group this
index increased by 26 %. In patients treated with trimetazidine we noted the tendency to end-systolic and end-diastolic
volumes diminishing, and this tendency was absent in patients of the control group. The results of the experimental part
of investigation fully coincided with the clinical data. More than that, under the conditions of the primary inflammation in
rabbits we revealed the direct antiinflammatory and antioxidative action of trimetazidine and the secondary nature of
blood lipid and lipoprotein spectrum normalization, restoration of insulin sensitivity, diminishing of protein glycoxidation
and lipoprotein atherogenic modification. Thus the obtained data testifies the trimetazidine multi-sided action and the
expediency of its application in patients with cardiac disturbances and manifestations of the insulin resistance syndrome.

<< Предыдущая

стр. 2
(из 2 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ