ОГЛАВЛЕНИЕ

ОСНОВЫ КОНТРОЛИРУЕМОЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

З.С. Баркаган

Алтайский медицинский университет, г. Барнаул

Ключевые слова: тромбоз, аититромботическая терапия, антикоагулянты, ингибиторы функции тромбоцитов Key words: thrombosis, antithrombotic therapy, anticoagulants, blood platelets inhibitors

Общеизвестно, что у лиц пожилого и старческого возраста система гемостаза более лабильна и менее устойчива к ее ингибиторам, чем в молодом и среднем возрасте. Эти возрастные особенности связаны отчасти с атеросклерозом сосудов и метаболическими нарушениями эндотелия, а отчасти с возрастной неполноценностью белково-синтетической функции гепатоцитов, в частности снижением резерва синтеза факторов свертывания крови и физиологических антикоагулянтов (протеинов С и S) в гепатоцитах, а также с существенным снижением в пожилом возрасте способности почек удалять из кровяного русла антитромботические средства и их метаболиты. Следует считаться и с тем, что лица пожилого возраста в большинстве случаев подвергаются комплексной медикаментозной терапии и принимают препараты, которые могут усиливать или, наоборот, ослаблять действие антикоагулянтов и антиагрегантов [2,4,16].
Поэтому у больных пожилого и старческого возраста легче формируется избыточное содержание в организме антитромботических средств и их эндогенная передозировка. В связи с этим мониторинг эффектов антитромботических средств, важность которого была обоснована в наших предыдущих публикациях [1,6 9,11], приобретает в геронтологической практике особо существенное значение, ибо стереотипное бесконтрольное применение данных препаратов зачастую либо оказывается недостаточно действенным, либо ведет к их передозировке и осложняется серьезными, нередко опасными для жизни гемо-реологическими осложнениями (мозговым инсультом, желудочно-кишечным и почечным кровотечением и др.)- При этом следует считаться и с тем, что в ряде ситуаций бесконтрольное применение тех или иных антитромботических средств не только оказывается малоэффективным, но и нивелирует эффекты других средств, используемых в терапии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности [15].
Все изложенное наглядно иллюстрируется ошибками в использовании в качестве ингибитора функции тромбоцитов аспирина — препарата, который, как известно, наиболее широко применяется в кардиологической практике при лечении больных с коронарной болезнью сердца, в том числе в постинфарктном периоде и после ангиопластики и шунтирования сосудов. Основываясь на результатах обширных многоцентровых исследований, выполненных на многих тысячах больных, в которых была показана суммарная эффективность этого доступного препарата, стало традиционным назначение его в малых дозах всем кардиологическим больным без какого-либо контроля за тем, каков его эффект па гемостаз у каждого данного больного. При этом совершенно не принимается во внимание тот факт, что у значительной части пациентов, — по разным сводкам от 10 до 40%, — обнаруживается полная аспиринорезистентность тромбоцитарного гемостаза. Этот феномен, документированный как в ранее опубликованных наших исследованиях [2,3,5,14], так и в работах ряда зарубежных авторов [18,20,24,27], убедительно говорит о том, что бесконтрольное назначение всем больным с коронарной болезнью сердца длительного (в течение месяцев и лет) приема аспирина, что постулируется во многих обзорах, справочниках и методических рекомендациях, по меньшей мере совершенно не оправдано.
Не вдаваясь в детальное рассмотрение возможных причин и механизмов формирования аспиринорезистентоности, что частично было сделано в предыдущих наших публикациях [2,3, 5,14], а также в последнем обзоре МсКее и соавторов [23], мы позволим себе лишь подчеркнуть, что при всей привлекательности, доступности и экономичности широкого применения аспирина в качестве антитромботического средства всегда необходим индивидуальный контроль за действенностью этого препарата хотя бы по одному из маркерных агрегационных тестов, в частности по адреналинагрегации [3,5,14], либо с помощью анализатора функции тромбоцитов PFA-100 [22].
На рис. 1 и 2 представлены агрегатограммы наших больных с коронарной болезнью сердца, иллюстрирующие наличие у них полной аспиринорезистентности. Необходимо еще раз подчеркнуть, что этот феномен отнюдь не редкое, а достаточно часто встречающееся явление, в связи с чем мы рекомендуем контрольные определения агрегации тромбоцитов на 4—5-й и 10-й день приема аспирина. При выявлении аспирипорезистентности необходим перевод больных на терапию другими антиагрегантами, в частности тиенопиридинами, из которых лучшим является клопидогрель (плавикс). Последний показан как при коронарной болезни сердца, так и при ишемии мозга, облитерирующих заболеваниях артерий конечностей, в том числе диабетического генеза.
Следует учитывать и то, что при некоторых клинических ситуациях применение аспирина даже в малых дозах вообще нежелательно, поскольку он ослабляет эффекты ингибиторов АПФ и мочегонных средств, что подтверждено рядом рандомизированных исследований, приведенных в обстоятельном обзоре В.Ю. Мареева [15]. Это также должно быть учтено при использовании аспирина в геронтологической практике.

Не останавливаясь на рассмотрении обширных исследований по применению в качестве базисного антиагреганта клопидогреля (испытания CAPRIE, CREDO и др.), показавших практическую безвредность и высокую эффективность этого препарата при различных сосудистых заболеваниях и хирургических вмешательствах на артериях, мы на основании собственного опыта применения этого средства более чем у 1000 больных смогли отметить отсутствие случаев рези-стентности тромбоцитрарного гемостаза к этому препарату, а также ослабления его действия при многомесячном приеме. Однако мониторинг ан-тиагрегационного действия клопидогреля (плавикса), на наш взгляд, желателен в связи с тем, что у подавляющего большинства больных (более 98%) этот препарат длительно (в течение 6—12 мес. и более) поддерживает глубокую гипофункцию тромбоцитов в половинной дозе, т. е. не 75 мг, а по 37 мг/день. Это позволяет сделать лечение плавиксом значительно более экономичным, что особенно важно при длительном его применении, высокая эффективность которого постулируется всеми современными испытаниями [13].
При рассмотрении действия антикоагулянтов также стала очевидной необходимость мониторирования их эффектов по двум различным парадигмам. С одной стороны, такой мониторинг преследует цель избегать передозировки используемого антикоагулянта, а с другой, — оценивать достигаемый антикоагулянтный эффект. Так, например, действие непрямых антикоагулянтов (варфарина и др.) контролируется, как известно, стандартизованным протромбиновым тестом, в котором Международное нормализованное отношение (MHO) в большинстве случаев должно поддерживаться в пределах 2—3, но у лиц старше 65—70 лет — в пределах 1,4—1,7, т. е. на более низком уровне [10,21].
Контроль за дозированием лечебных доз нефракционированного (НГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) осуществляется, как известно, по активированному парциальному тромбопла-стиновому тесту (АПТВ) и анти-Ха активности, которые должны удлиняться в 1,5—2,5 раза по сравнению с нормальными параметрами, а у лиц пожилого возраста — не более чем в 2 раза.

Однако исследования последних лет убедительно показали, что мониторинг действия всех видов антикоагулянтов должен преследовать и иную цель, а именно — определять, в какой степени при помощи этих препаратов удалось устранить угрозу рецидивирования тромбоэмболии, следует ли пролонгировать введения этих препаратов, индивидуализируя сроки их применения. Применительно ко всем видам антикоагулянтов мерилом такой достаточности получаемого эффекта, по общему признанию ведущих специалистов, может служить динамика уровня эндогенной тромбинемии. Показателями последней служат содержание в плазме так называемого растворимого фибрина или растворимых фибрин-мономерных комплексов, фрагментов протромбина 1+2, комплекса «тромбин-антитромбин III» и Д-димера, а также динамика размеров уже сформировавшихся тромбов (по УЗИ, дуплексному сканированию, флебографии). Использование этих методов показало, что во многих случаях высокой тромбогенной опасности, в том числе атеросклеротического генеза, при онкологических заболеваниях, диабете, ортопедических вмешательствах и гематогенных тромбофилиях обычно используемые сроки антикоагулянтной профилактики, в том числе в послеоперационном периоде, оказались крайне недостаточными, и что в подобных ситуациях необходимо пролонгированное — до 3—12 мес. — применение антикоагулянтов с возможным переводом больных с одних из них на другие (например, с НМГ на оральные антикоагулянты). График на рис. 3 иллюстрирует наличие значительной эндогенной тромбинемии у больных с висцеральными формами рака, а на рис. 4 — динамику растворимого фибрина в плазме в послеоперационном периоде у больных раком желудка и кишечника. Они демонстрируют высокую тромбинемию у онкологических больных и ее нарастание не только в раннем послеоперационном периоде, но и значительно позже. Все эти данные, которыми изобилует литература последних лет, включая исследования сотрудников нашего центра [12,17,26], говорят о том, что кратковременная антикоагулянтная профилактика и терапия зачастую бывает недостаточной, и что во многих случаях необходимо пролонгированное применение этих средств. В этих условиях пролонгируемое под контролем динамики тромбинемии применение антикоагулянтов представляется важным прогрессивным шагом в дальнейшем снижении частоты тромбоэмболии у больных с высоким риском подобных осложнений, к которым несомненно относятся пациенты преклонного возраста. Современные доступные и быстро выполнимые методики такого мониторинга, в том числе созданные в нашем центре [6,8], позволяют осуществлять контроль за состоянием системы гемостаза.
Переход с низкомолекулярных гепарииов на синтетические пентасахариды дает возможность, согласно последним многоцентровым испытаниям, еще более повысить эффективность этой профилактики [25].

Таким образом, в настоящее время уходит в безвозвратное прошлое чреватое многими ошибками и провалами стереотипное, не мониторируемое по срокам применения и достигаемому эффекту, лечебно-профилактическое использование антитромботических средств. На смену ему успешно внедряется в практику динамический контроль за эффектами указанных препаратов, который в ряде публикаций последних лет обозначается термином «тромбограмма» [19]. В этом аспекте традиционное применение антитромботических препаратов «вслепую», без учета того, в какой степени достигнута коррекция тромбогенного сдвига у каждого данного больного, и без определения необходимых сроков их использования является методологией вчерашнего дня, не отвечающей целям и задачам современной индивидуализируемой профилактики и терапии. Следует также учитывать, что методы мониторинга указанных воздействий в достаточной степени просты и доступны, что делает их широкое внедрение в практику вполне осуществимым в ближайшие сроки. В настоящее время такой контроль, по имеющейся у нас информации, уже осуществляется в повседневной практической работе более чем в 500 клинических центрах и больницах Российской Федерации.
В целом, обобщая накопленный опыт, мы вправе с полным основанием утверждать, что мониторинг эффектов антитромботических средств позволяет поднять на новый, более высокий уровень профилактику и терапию сосудисто-тромботических заболеваний, осуществлять правильный индивидуальный подбор нужных средств, их дозировку и сроки применения в соответствии с лучшими традициями отечественной клинической медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Мониторинг эффектов антитромботических средств — необходимое условие их рационального применения в клинической практике. В кн: I Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология в сердечно-сосудистой хирургии». М.; 2003. 9-12.
2. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармако-профилактики и терапии. — М.: Ньюдиамед: 2000. 148.
3. Баркаган З.С. Плюсы и минусы профилактического и лечебного применения аспирина при коронарной болезни сердца. В кн: Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конф. Санкт-Петербургского университета. — СПб.; 1997. 7-8.
4. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. В кн: Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. Лекция для практикующих врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М.; 2002. 142-153.
5. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Причины успеха и неудач применения аспирина при ишемической болезни сердца. В кн: Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конф. Санкт-Петербургского университета. — СПб.; 1997. 8.
6. Баркаган З.С., Момот А.П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии. Клин. лаб. диагностика, 1999; 10: 46-47.
7. Баркаган З.С., Момот А.П. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста. Клин, геронтол. 2000; 6(3-4): 47-53.
8. Баркаган З.С., Момот А.П. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста. В кн: Гериатрия в лекциях. М.: Ньюдиамед; 2002. 211-216.
9. Баркаган З.С., Момот А.П., Котовщикова Е.Ф., Шилова А.Н. Выбор препаратов и мониторинг эффективности антитромботических средств. В кн: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии. Томск; 2001. 192-194.
10. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.П. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболии антикоагулянтами непрямого действия. М.: Ньюдиамед; 2003. 52.
11. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов. Клин, фармакол. и терапия. 2002; 11(1): 78-83.
12. Баркаган З.С., Шилова А.Н, Ходоренко С.А. и др. Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперируемых больных пожилого возраста. Клин, геронтол. 2001; 7(8): 35.
13. Воробьев П.А., Баркаган З.С., Герасимов В.Б. и др. Фармакоэкономическое обоснование применения кло-пидогреля (плавикса) с учетом возможности титрования доз. Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2001; 1: 139.
14. Котовщикова Е.Ф. Диагностика и коррекция нарушений агрегационной функции тромбоцитов у больных с тромбофилиями различного генеза и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии: Автореф. ... канд. мед. наук. Барнаул, 1998; 24.
15. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? Сердце. 2002; 1(4): 161-168.
16. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986; 333.
17. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А. и др. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных. Клин, геронтол. 2002; 8(4): 11-17.
18. Buchanan M.R., Brister S.J. Individual variations in the effect of ASA clinically. Can. J. Cardiol. 1995; 11: 221-227.
19. Dieri R.AL, Peyvandi F., Santagostino E. et al. The Thrombogram in rare inherited coagulation disorders: its relation to clinical bleeding. Thromb. Haemost. 2002; 88: 576-582.
20. Gusu P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E.D. et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Amer. J. Cardiol. 2001; 88: 230-235.
21. Hirsh J., Dalen J.S., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 2001; 119: 8-21.
22. Homoncik M., Jilma В., Hergovich N. et al. Monitoring of aspirin (ASA) pharmakodinamics with platelet function analyzer PFA-100. Thromb. Haemost. 2000; 83: 316-321.
23. McKee S.A., Sane D.C., Deliazgyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb. Haemost. 2002; 88(5): 711-715.
24. Mueller M.R., Salat A., Stangl et al. Variable platelet response to low-dose ASA. Thromb. Haemost. 1997; 78: 1003-1007.
25. Samama M.M., Bara L., Walenga J. Comparative mechanism of action and pharmacokinetics of pentasac-сharide and LMW heparins. In: 16 ' Internal. Congr. on Thrombosis. Porto. 2000; 99 102.
26. Thrombosis and Haemostasis Issues in Cancer. International Conference, Bergamo, November 2-4, 2001. Haemostasis. 2001; 31(Suppl. 1): 1-110.
27. Zimmerman N., Kienzle P., Winter J. et al. Aspirin resistance after coronary artery bypass grafting. J. Thorac. Cardiovascular. Surg. 2001; 121: 982-984.
Поступила 20.03.2003



ОГЛАВЛЕНИЕ