<< Предыдущая

стр. 33
(из 45 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>

претерпевают различные дегенеративные изменения и гибнут"
[Hayflick, 1980, р. 42]. Конечно, удивительно, что пропаганда этого
мифа велась тем же автором, который годом ранее так хорошо
показал его несостоятельность, однако эта загадка выходит за пределы тематики данной книги В то же время становится понятен
механизм канонизации устаревших представлений о пределе клеточных делений в современных томах таких солидных изданий, как,
например, "Британская энциклопедия"
Нетрудно заметить, что с учетом новых фактов феномен Свима—
Хейфлика уже не столь очевидным образом связан с проблемой
ограниченной продолжительности жизни организмов Действительно, массовая гибель клеток могла бы приводить к гибели организма, в
то время как из снижения темпов роста клеточной популяции
ограниченность сроков жизни организма прямо не следует Более
того, снижение митотической активности часто является нормальным физиологическим процессом, связанным с дифференцировкой
клеток Например, при образовании нервной и мышечной ткани клетки
практически теряют способность к делению, и по приведенному выше
определению данные клеточные популяции могли бы быть названы
мертвыми Ясно, однако, что такое определение малоконструктивно,
поскольку речь идет о высокоспециализированных и функционально
Еще более удивительно, что тот же автор три года спустя опять публикует устаревшую схему (рис 54) вместо им же исправленной схемы (рис 55) и вновь излагает
опровергнутую версию, что "после исчезновения митотической активности
культура полностью дегенерирует" [Hayflick, 1982, р 641
192

полноценных клетках Действительно, во многих случаях выполнение высокоспециализированной функции оказывается несовместимым (по крайней мере, одновременно) с клеточным делением
Известно также, что при дифференцировке клеток для переключения
их метаболизма часто бывает необходимо клеточное деление, причем
критический пункт в таком переключении совпадает с синтезом ДНК
ЕГаврилов, Гаврилова, 1978. 1982] Таким образом, наблюдается явное
сходство между счетом делений, происходящим при дифференцировке клеток, и счетом делений, наблюдаемым при их длительном
культивировании Естественным образом возникает гипотеза, что
явление, обнаруженное Свимом и Хейфликом, представляет собой не
какой-то принципиально новый процесс типа старения на клеточном
уровне, а давно известный, хотя и малоизученный процесс дифференцировки клеток, сопровождаемый счетом делений и снижением
ми готической активности [Belletal., 1978; Гаврилов, Гаврилова, 1978.
1982, Гаврилов, Ягужинский. 19781 К сожалению, относительно
фибробластов человека до сих пор нельзя сказать, во что именно они
дифференцируются в культуре Возможно, что недостаточность
культуральной среды по тем или иным факторам сдерживает
нормальную экспрессию нового фенотипа В принципе известно, что
при определенных условиях фибробласты способны дифференцироваться в культуре с образованием неделящихся адипоцитов. однако
экспрессия этого нового фенотипа может сдерживаться при недостатке ряда факторов, например инсулина, биотина и пр Относительно же культур эпидермальных кератиноцитов человека
прямо показано, что снижение темпов роста этих культур сопряжено
с дифференцировкой (кератинизацией) кератиноцитов [Rheinwald,
Green, 1977].
Исходя из гипотезы дифференцировки, можно ожидать, что число
удвоений клеточной популяции вовсе не является фундаментальным
внутренним свойством клеток, как полагает Хейфлик. а может быть
сравнительно легко увеличено с помощью ингибиторов дифференцировки (некоторых факторов роста, опухолевых промоторов и т д )
Действительно, оказалось, что эпидермальный фактор роста увеличивает число удвоений клеточной популяции с 50 до 150 удвоений с
одновременным увеличением "времени жизни" культуры примерно в
три раза При этом увеличение "времени жизни" культуры сопровождалось задержкой проявления многочисленных признаков
терминальной дифференцировки кератиноцитов [Rheinwald, Green,
1977].
Другое предсказание гипотезы дифференцировки состоит в том,
что, вопреки утверждению Хейфлика, постоянный активный рост
клеточных культур может наблюдаться отнюдь не только у трансформированных гетероплоидных клеток, а возможен и для нормаль-
В данном конкретном случае речь идет не о трансформации клеток с помощью опухолевых промоторов а об их использовании в качестве ингибиторов дифференцировки клеток
193

ных диплоидных (если эти клетки не вступают на путь терминальной
дифференцировки). Действительно, оказалось, что нормальные диплоидные эмбриональные клетки мыши. которые в обычных условиях
испытывают кризис роста через 7—10 удвоений популяции, можно
успешно культивировать без всяких признаков приближающегося
кризиса роста, по крайней мере, в течение 200 удвоений популяции,
если только изменить состав культуральной среды (исключить сыворотку крови и добавить ряд компонентов, включая уже упоминавшийся эпидермальный фактор роста). При этом клетки, способные,
по-видимому, к неограниченному размножению, остаются диплоидными и незлокачественными [LooetaL, 1987].
Практически неограниченную способность к пролиферации некоторых нормальных диплоидных клеток можно наблюдать не только в
культуре (in vitro), но и в условиях целостного организма (in vivo).
Этим свойством обладают, например, нормальные клетки имагинальных дисков дрозофилы, если отсутствуют индукторы их дифференцировки [Finch, 1976], а также гемопоэтические стволовые клетки
[Harrison, 1984].
С учетом перечисленных выше фактов приходится признать, что
концепция Вейсманна—Свима—Хейфлика должна быть пересмотрена,
особенно в части тех дополнений, которые были внесены Хейфликом
[Hayflick, 1968]. Хотя данная концепция пользуется огромной популярностью, особенно среди исследователей, далеких от клеточной
биологии [Fries, 1980; Benjamin, 1982], в настоящее время неясно, какое
отношение к продолжительности жизни организмов имеют результаты, полученные при изучении клеточных культур. Не исключено,
что ограниченная способность части клеток к делению довольно
косвенно связана с ограниченной продолжительностью жизни
организмов. В пользу этого вывода свидетельствует также тот факт,
что организмы, построенные в основном из постмитотических клеток
(лабораторные дрозофилы). имеют принципиально те же закономерности распределения продолжительности жизни, что и человек.
Вместе с тем очевидно, что переход части клеток в постмитотическое состояние создает предпосылки к снижению регенераторных
возможностей организма и в конечном итоге к уменьшению числа
функционирующих клеток, что действительно наблюдается с возрастом [Лэмб, 1980; Walton, 1982] Поэтому исследование кинетики
клеточных популяций на разных этапах жизни организма может
иметь важное значение для выяснения механизмов, определяющих
продолжительность жизни. Однако попытки обосновать существование генетически запрограммированного предела продолжительности жизни ссылками на предел клеточных делений нельзя признать
убедительными. Ключ к механизму детерминации продолжительности жизни лежит не столько в выяснении причин снижения темпов
пролиферации, сколько в выяснении причин гибели и повреждения
клеток, а также других структур организма. Показательно, что один
194

из авторов рассматриваемой концепции предела клеточных делений
тем не менее сам отвергает гипотезу генетической программы и
отстаивает гипотезу накопления повреждений (износа) [Hayflick,
1988].
5.7. ТЕОРИЯ НАДЕЖНОСТИ МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ ОСНОВА ИЗУЧЕНИЯ
МЕХАНИЗМОВ,
ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ
Как видно из предыдущего изложения, между процессами, ограничивающими продолжительность жизни организмов, и процессами
износа, которые мы наблюдаем в неживой природе, существует
определенная аналогия. Парадокс состоит в том, что эта очевидная и
на первый взгляд даже тривиальная мысль с большим сопротивлением воспринимается многими специалистами-геронтологами и
представителями иных профессий. Возможно, причина такого
сопротивления обусловлена верой в особое совершенство биологических систем и целесообразность всего, что с ними происходит.
Идея программы значительно привлекательнее идеи износа как для
энтузиастов, стремящихся с помощью одного-единственного средства разом решить всю проблему (эликсир молодости), так и для
фаталистов, считающих бессмысленными и даже аморальными все
попытки изменить план, предначертанный Создателем ("на все воля
божья" и "от судьбы не уйдешь").
Казалось бы, в обществе с материалистической и атеистической
ориентацией идея износа должна восприниматься как очевидная.
Однако нам неоднократно приходилось убеждаться, что это не так.
Уже попытки проведения аналогии между выживаемостью людей и
лабораторных дрозофил сопровождались упреками в биологизаторстве, т.е. в сведении высшей формы движения материи (социальной) к более низшей (биологической). Позиция оппонентов может быть
кратко выражена следующей фразой: "Человек стареет и умирает
принципиально иначе, чем животное. Истина эта достаточно банальна..." [Крон, 1980, с. 176]. Попытки же провести аналогию с
разрушением неживых систем воспринимались как крайняя степень
редукционизма — механицизм и покушение на тезис марксистской
философии о несводимости высших форм движения материи к
низшим. Следует, однако, отметить, что в этой борьбе за чистоту
марксизма наши оппоненты оказались "святее папы римского", ибо
сам К. Маркс в "Капитале" писал: "Повреждения, которым подвержены
отдельные части машин и т.д., по природе своей случайны, а потому
также случаен и обусловливаемый ими ремонт. Однако из массы этих
ремонтных работ выделяются два вида, которые имеют более или
менее постоянный характер и приходятся на различные периоды
жизни основного капитала: болезни детства и есравненно более
многочисленные болезни возраста, вышедшего з пределы средней
195

продолжительности жизни. Например, какой бы совершенной
конструкции машина не вступила в процесс производства, при ее
употреблении на практике обнаруживаются недостатки, которые
приходится исправлять дополнительным трудом. С другой стороны,
чем больше вышла она за предел своего среднего возраста,
следовательно, чем больше сказывается действие нормального
изнашивания, чем более изношен и старчески ослаб материал, из
которого она сделана, тем многочисленнее и значительнее становятся ремонтные работы, необходимые для того, чтобы поддержать
существование машины до конца периода средней продолжительности ее жизни; совершенно так же старому человеку, чтобы не
умереть преждевременно, приходиться делать больше расходов на
медицинскую помощь, чем человеку, полному юношеских сил"
(курсив наш. — Л.А. и Н.С.) .
В дальнейшем выяснилось, что форма зависимости интенсивности
отказов от возраста действительно поразительно совпадает для
живых систем [Hutchinson, 1978; Урланис. 19781 и технических устройств [Барлоу, Прошан. 1968; 1984] и качественно соответствует
U-образной кривой. В настоящее время в теории надежности выделяют следующие три периода функционирования систем.
1. Период приработки, называемый также периодом "выжигания"
дефектных элементов Он характеризуется высокой начальной интенсивностью отказов, резко снижающейся со временем. Именно такая же
динамика интенсивности смертности наблюдается в начале жизни
большинства организмов, включая человека. У человека этот период
соответствует возрасту повышенной детской смертности (примерно
О—5 лет) и также в значительной мере обусловлен преимущественной
гибелью ослабленных организмов с врожденными дефектами [Алтухов, 1989];
2. Период нормальной работы, соответствующий возрасту низкой и
приблизительно постоянной интенсивности отказов. Этому периоду
соответствует наблюдаемый у всех живых существ период низкой и
примерно постоянной интенсивности смертности. Для человека этот
период оказывается довольно коротким и кончается слишком рано
(10—15 лет).
3 Период старения, проявляющийся в неуклонном росте интенсивности отказов с возрастом. Этому периоду соответствует период
роста интенсивности смертности, который также характерен для
большинства живых существ, и описывается обычно законом Гомперца—Мейкема. Именно анализу смертности в этом периоде и была
посвящена основная часть данной книги. Для человека 'период
старения находится в пределах примерно от 20 до 100 лет.
Итак. существует удивительное сходство в распределении времен
жизни технических и биологических систем Это сходство еще более
усиливается, если учесть, что в самых экстремальных возрастах, по-
* Маркс К.. Энгельс Ф Соч Т 24 С 196
196

видимому, существует еще один период, общий для технических и
биологических систем. Этот период насыщения отказов соответствует очень высокой и примерно постоянной интенсивности о'> казов
(смертности). Существование такого периода, очевидно, связало с
тем. что в условиях высокой смертности скорость выбраковки
дефектных организмов становится соизмеримой со скоростью их
накопления, в результате устанавливается стационарное распределение организмов по числу дефектов, и интенсивность смертности
становится постоянной. Для человека этот период наблюдается в
возрастах, превышающих 100 лет [Гаврилов, 1980; Economos, 1983).
Нетрудно заметить, что приведенная возрастная периодизация
стадий разрушения живых и неживых систем удивительным образом
совпадает. Это внешнее сходство наблюдаемых закономерностей
наводит на мысль о возможности существования и определенного
внутреннего сходства процессов, ограничивающих время жизни технических и биологических систем.
К сожалению, эта простая и в общем-то очевидная идея долгое
время не имела своего научного развития. Отчасти это было связано
с тем, что сама теория надежности как научная дисциплина
сформировалась лишь в годы второй мировой войны в связи с опытом
эксплуатации сложных радиоэлектронных систем [Барлоу, Прошан.
1968; 1984]. Да и само по себе сопоставление биологических и
технических систем мало что могло дать, поскольку эти системы
долгое время были просто несоизмеримы по своей сложности.
Поэтому такие попытки сопоставления воспринимались как крайнее
проявление редукционизма — механицизм. В этом отношении весьма
показательно высказывание А. Комфорта: «Различия между старой
телегой и старой лошадью слишком разительны, чтобы можно было
рассматривать "изнашивание" в широком смысле как объяснение
старения» [Комфорт, 1967, с. 56]. Поэтому большинство биологов,
изучающих старение и продолжительность жизни, считали концепцию износа чрезмерным упрощением и свои усилия направляли на
поиск генетической программы старения, выделение белков и
гормонов "старения", а также на поиск биологических часов,
определяющих видовой предел продолжительности жизни [Коган и др., 1977].
Теперь, спустя несколько десятилетий упорной работы, сами
геронтологи вынуждены признать, что проводимые ими исследования оказались не особенно успешными [Hayflick, 1988]. Существует
сомнение в справедливости самой концепции генетически запрограммированного саморазрушения организма. Но с другой стороны
по мере технического прогресса расширилось и само понятие
"машина", которое с развитием кибернетики приобрело смысл сложно
устроенной системы, имеющей определенное назначение. Стиранию
различий между биологическими и техническими системами способствовало также развитие бионики, использующей принципы
функционирования биосистем при проектировании систем технических.
197

В результате утверждение о существовании принципиальных
различий между биологическими и техническими системами
приобрело оттенок витализма, поскольку оно стало эквивалентно
утверждению о непознаваемости живого и невозможности использования принципов его функционирования на практике (в технике),
Кроме того, выяснилось, что представление о биологических системах как о своеобразных машинах не отвергает, а. наоборот, подтверждает существование их биологической специфики, поскольку
«машины вообще необъяснимы, если исходить из физико-химических
принципов. Для понимания какой-либо системы необходимо знать не
только законы, но и граничные условия. В случае машин граничные
условия, представляющие собой спецификацию классов машин, не
могут быть выведены из законов физики. Аналогичным было бы, повидимому, утверждение, что физика может объяснить лишь функционирование Вселенной, но не ее существование. Таким образом,
формула "организм — это машина", столь часто употребляемая
приверженцами редукционизма, приобретает с этой точки зрения
прямо противоположный смысл. Жизнь не может быть сведена к
химии и физике именно потому, что живые существа являются
машинами» (Ичас, 1971, с. 297—298].
Таким образом, основные препятствия и недоразумения, стоявшие
ранее на пути использования теории надежности в биологии, к
настоящему времени устранены. Поэтому неудивительно, что в
последние годы наблюдается всплеск числа научных публикаций,
посвященных использованию идей и методов теории надежности в
биологии продолжительности жизни [Гаврилов, 1978; 1980; 1987;
1988а; Гаврилов и др.. 1978; Шукайло. 1979; Doubal, 1982; Кольтовер.
1983; Козловский, Гаврилов, 1983].
Действительно, в математической теории надежности уже давно
создан целый ряд теоретических моделей распределения продолжительности жизни (включая распределение Гомперца—Мейкема),
имеются эффективные методы анализа данных по выживаемости, а
также разработаны подходы к планированию экспериментов в этой
области. Важным достоинством математической теории надежности
является то, что она носит самый общий характер и может быть с
равным успехом применена для изучения как технических, так и
биологических систем. Таким образом, математическая теория
надежности может служить прекрасной методологической основой
для изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни
организмов, поскольку она не навязывает свои решения, а лишь
указывает на наиболее эффективные методы исследования.
В дополнение к математической теории надежности важное
значение может иметь многолетний опыт эксплуатации сложных
технических систем, поскольку он позволяет выявить основные
параметры, существенные для обеспечения работоспособности
(жизнеспособности) изучаемых объектов. Перечислим некоторые из
таких параметров:
1. Устойчивость — важнейшая характеристика системы, состоящая
198

в способности автоматически восстанавливать свое установившееся
состояние после внезапного нарушения последнего каким-нибудь
внешним или внутренним фактором. Статическая устойчивость характеризует только начальное и конечное состояния. Динамическая
же устойчивость определяет продолжительность перехода от
начального состояния к конечному и характер эволюции объекта в
течение этого переходного периода. Известно, что с возрастом
организма происходит значительное падение динамической устойчивости по отношению к целому ряду возмущающих факторов
Классическим примером такого снижения устойчивости является
уменьшение толерантности к глюкозе при старении При введении
глюкозы ее уровень у молодых организмов быстро снижается до
начального уровня, а у старых организмов этот процесс занимает
значительно больше времени [Walfbrd, 1983].
2. Точность выполнения операций — качество приближения ее
практического выполнения к (теоретическому) заданному способу.
Отклонение от этого идеального способа характеризует величину

<< Предыдущая

стр. 33
(из 45 стр.)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Следующая >>